DecodeME genet CA10 påvirker kontaktfladen mellem nerveceller

DecodeME artiklen (1) udpegede en række gener, der kan være involveret i ME sygdomsmekanismen. Dette er beskrevet her:

DecodeME studiet afslører variationer i DNAet fra ME patienter

Et af generne er CA10 - carbonic anhydrase 10 - også kaldet Carbonic Anhydrase-Related Protein 10.

DecodeME artiklen oplyser følgende om CA10 (1):

"The CA10 protein inhibits the addition of heparan sulfate glycosaminoglycan to presynaptic neurexins. This post-translation modification enables their binding to postsynaptic neuroligins (52, 53). This trans-synaptic interaction is critical for synaptic transmission and, when disrupted in a rodent model, prevents pain (54)."

På dansk kaldes carbonic anhydrases for kulsyreanhydraser. Det er enzymer, der katalyserer omdannelsen af kuldioxid til bikarbonat og protoner. MEN CA10 er anderledes, idet proteinet IKKE har katalytisk effekt. Derfor kan artikler, der generelt omhandler carbonic anhydrases IKKE anvendes til at bedømme CA10's funktion. 


Basisviden for at forstå CA10's funktion

Kontaktfladen mellem nerveceller kaldes en synapse. Her overføres signaler fra den ene nervecelle til den anden. Nerveimpulsen går fra den præsynapsen til postsynapsen (2). 

En synapse er et kompliceret koblingssted for nervebanerne og massevis af proteiner indgår i de forskellige synapse-processer. Neurexin er et presynaptisk protein, der binder sig til en lang række proteiner. Èt af proteiner, som neurexin kan binde sig til, er CA10 (figur fra wikipedia ref 3):

Nogle neurexinmolekyler har et delområde, der kaldes heparan sulfate glycosaminoglycan. Denne del af nerurexinmolekylet kontrollerer hvilke postsynaptiske proteiner, som neurexin kan binde sig til (4).

CA10 binder sig til neurexin uden heparan sulfat glycosaminoglycan delområdet. Og hvis CA10 findes i nervecellen er det tilstrækkeligt til at nedregulere, at heparan sulfat glycosaminoglycan føjes til nerurexinmolekylet (4). 

Der findes tre gener for nerurexin: NRXN1, NRXN2 og NRXN3. Og få findes der undervarianter af proteinerne, som benævnes alfa, beta og gamma. 

Et studie af hjerner fra mus viste, at over-ekspression af CA10 medførte en forøgelse af niveauet af Nrxn1-alfa og Nrxn1-beta. Forskerne bag studiet foreslår, at CA10 fremmer overfladeekspression af α- og β-neurexiner. Og at dette tyder på, at CA10 kan danne et kompleks med neurexiner i den sekretoriske vej (= vesikle-levering i synapsen), der fremmer overfladetransport af neurexiner (5).

Neurexin varianter med CA10 er vist i figur 8 fra reference 5:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5320979/figure/fig08/

Hvad betyder CA10 for ME sygdomsmekanismen?

Mutationer i CA10 er relateret til smerter i skuldre og nakke (6). 

Opreguleret neurexin-neuroligin-kobling formodes at være relateret til smerter. Men ud fra ovenstående artikler, er der flere ting i spil med neurexin og CA10 interaktioner. CA10 menes at kunne blokere for adhæsion til andre postsynaptiske proteiner. Men CA10 formodes også at fremme mængden af nerurexin, så der er mulighed for flere neurexin koblinger til andre proteiner. Så hvad er egentlig slutresultatet?

Vi kender ikke niveauet af neurexiner og CA10 hos ME patienter. Så der kræves en del mere forskning førend vi forstår betydningen af en variation i CA10 hos ME patienter. 

En analyse af niveauet af proteiner i spinalvæske fra ME/CFS patienter, Post treatment Lyme patienter (borreliose) og kontrolpersoner viste dette niveau af Carbonic anhydrase 10 (side 23 supplerende tabel 1 fra reference 7):

Det er blot en enkelt måling, som ikke skal tillægges nogen større betydning, men det viser, at det er mulig at måle niveauet af CA10 i spinalvæsken. Samme studie har også værdier for niveuaet af neurexiner og en lang række andre synapseproteiner. 

Så der er noget for forskerne at få i gang med. Imens kan vi holde os a jour med viden, så vi kan forstå de kommende forskningsresultater.

Mere viden

Professor Thomas Südhof fra Standford Universitet er nobelprismodtager og ekspert i synapser (og har også skrevet om CA10):

https://med.stanford.edu/sudhoflab/about-thomas-sudhof.html

Her er en oversigt over neurexinkomplekser fra Südhof Lab:

https://med.stanford.edu/sudhoflab/science-resources/transsynaptic-complexes/neurexin-complexes.html

Tidligere blog indlæg om DecodeME generne:

DecodeME studiet afslører variationer i DNAet fra ME patienter

Manglende RABGAP1L kan gøre ME patienter mindre modstandsdygtige over for infektioner

DecodeME genet FBXL4 påvirker mitokondriefunktionen

Referencer:

1) Initial findings from the DecodeME genome-wide association study of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.08.06.25333109v1
Genetics Delivery Team, Thibaud Boutin, Andrew D. Bretherick, Joshua J. Dibble, Esther Ewaoluwagbemiga, Emma Northwood, Gemma L. Samms, Veronique Vitart, Project and Cohort Delivery Team, Øyvind Almelid, Tom Baker, Malgorzata Clyde, Anne Connolly, Diana Garcia, Shona M. Kerr, Claire Tripp, Jareth C. Wolfe, Patient and Public Involvement, Jackie Goold, Gemma Hoyes, Sian Leary, Simon J. McGrath, Julie Milton, Anna Redshaw, Jim M. Wilson, Marketing and Communications Team, Helen Baxter, Danielle Boobyer, Claire Dransfield, Daphne Lamirel, Isabel Lewis, Nina Muirhead, Ella Ponting, Charles Shepherd, Alice Turner, University of Edinburgh Team, Sumy V. Baby, Sjoerd Beentjes, John Ireland, Ava Khamseh, Ewan McDowall, David Perry, Joshua Slaughter, Genetic Epidemiology of ME/CFS Consortium, Erik Abner, Cindy G. Boer, Estonian Biobank Research Team, Sarah Finer, Genes & Health Research Team, Hele Haapaniemi, Hanna M. Ollila, Beth Pollack, Judith Rosmalen, Erika Romppanen, Sirine Saafi, Richa Saxena, Nasa Sinnott-Armstrong, Anniina Tervi, Lea Urpa, Jesse Valliere, David A. van Heel, Management Team, Sonya Chowdhury, Andy Devereux-Cooke, Chris P. Ponting
medRxiv 2025.08.06.25333109; doi: https://doi.org/10.1101/2025.08.06.25333109
This article is a preprint and has not been peer-reviewed [what does this mean?]. It reports new medical research that has yet to be evaluated and so should not be used to guide clinical practice.

2) Synapse: https://da.wikipedia.org/wiki/Synapse

3) Neurexin https://en.wikipedia.org/wiki/Neurexin

4) Montoliu-Gaya L, Tietze D, Kaminski D, Mirgorodskaya E, Tietze AA, Sterky FH. CA10 regulates neurexin heparan sulfate addition via a direct binding in the secretory pathway. EMBO Rep. 2021 Apr 7;22(4):e51349. doi: 10.15252/embr.202051349. Epub 2021 Feb 15. PMID: 33586859; PMCID: PMC8024894.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33586859/

5) Sterky FH, Trotter JH, Lee SJ, Recktenwald CV, Du X, Zhou B, Zhou P, Schwenk J, Fakler B, Südhof TC. Carbonic anhydrase-related protein CA10 is an evolutionarily conserved pan-neurexin ligand. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Feb 14;114(7):E1253-E1262. doi: 10.1073/pnas.1621321114. Epub 2017 Feb 1. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Apr 4;114(14):E2984. doi: 10.1073/pnas.1703198114. PMID: 28154140; PMCID: PMC5320979.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28154140/

6) Tao Y, Pan Q, Cai T, Lu ZH, Haque M, Dottorini T, Colvin LA, Smith BH, Meng W. A genome-wide association study identifies novel genetic variants associated with neck or shoulder pain in the UK biobank (N = 430,193). Pain Rep. 2025 Apr 18;10(3):e1267. doi: 10.1097/PR9.0000000000001267. PMID: 40291381; PMCID: PMC12026381.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40291381/

7) Schutzer SE, Angel TE, Liu T, Schepmoes AA, Clauss TR, Adkins JN, Camp DG, Holland BK, Bergquist J, Coyle PK, Smith RD, Fallon BA, Natelson BH. Distinct cerebrospinal fluid proteomes differentiate post-treatment lyme disease from chronic fatigue syndrome. PLoS One. 2011 Feb 23;6(2):e17287. doi: 10.1371/journal.pone.0017287. PMID: 21383843; PMCID: PMC3044169.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21383843/