I mange år betragtede man microglia som enten ”tændte” eller ”slukkede” – den klassiske opdeling i M1 (pro-inflammatorisk) og M2 (anti-inflammatorisk). Men takket være nyere teknologier som single-cell RNA-sequencing har forskningen taget et kvantespring. Vi ved nu, at microglia er langt mere komplekse og besidder en enorm evne til at tilpasse sig deres specifikke miljø. Det er afgørende at skelne mellem de mange forskellige tilstande (states), fordi microglia kan være både beskyttende og skadelige afhængigt af sygdommen og tidspunktet. Ved at forstå denne nye nomenklatur kan vi bedre målrette fremtidige behandlinger mod alt fra Alzheimers til hjernesvulster, i stedet for blot at dæmpe immunforsvaret generelt.
Her er en alfabetisk oversigt over de microglia-tilstande:
- AMS (Axon-tract-associated Microglia): En specifik undertype af microglia, der findes i nervefiberbundter (axontrakter) under den tidlige udvikling af hjernen, hvor de spiller en rolle i dannelsen af hvide substans-baner.
- ARMs (Activated Response Microglia): En tilstand identificeret i musemodeller for Alzheimers sygdom, som reagerer på amyloid-beta-ophobninger, men som adskiller sig genetisk fra de klassiske DAMs.
- DAMs (Disease-Associated Microglia): En af de mest velkendte tilstande, der opstår ved neurodegenerative sygdomme som Alzheimers. De er karakteriseret ved tab af "homeostatiske" gener og opregulering af gener involveret i lipidmetabolisme og fagocytose (oprydning).
- GAMs (Glioma-Associated Microglia): Mikroglia der findes i og omkring hjernesvulster (gliomer). Disse celler bliver ofte "omprogrammeret" af kræftcellerne til at støtte tumorvækst i stedet for at bekæmpe den.
- HAMs (Human Alzheimer's Microglia): En specifik betegnelse for mikroglia-profiler fundet direkte i menneskeligt hjernevæv fra patienter med Alzheimers, som deler træk med DAMs, men har unikke menneskelige karakteristika.
- IRMs (Interferon-Responsive Microglia): En gruppe mikroglia der er defineret ved en stærk respons på interferon-signalering. De ses ofte tidligt i sygdomsforløb eller som reaktion på virusinfektioner og inflammation.
- LDAMs (Lipid-droplet-Accumulating Microglia): En tilstand hvor mikroglia ophober fedtdråber (lipider) i deres cytoplasma. Dette ses især i den aldrende hjerne og er forbundet med nedsat evne til at bevæge sig og udføre normal oprydning.
- MGnD (Microglial Neurodegenerative phenotype): En betegnelse der næsten overlapper med DAMs. Den beskriver det skift mikroglia tager, når de registrerer døde neuroner og skifter fra en overvågningstilstand til en aktiv nedbrydningstilstand.
- MIMs (Microglia Inflamed in MS): Specifikke mikroglia-tilstande fundet i forbindelse med multipel sklerose (MS), hvor cellerne er i en højbetændt tilstand, der bidrager til nedbrydningen af myelinskederne.
- PAMs (Proliferative-region-Associated Microglia): Mikroglia fundet i områder med høj celledeling under hjernens udvikling. De er involveret i at spise overflødige forstadier til nerveceller og støtte dannelsen af hjernens struktur.
- WAMs (White Matter-associated Microglia): En undertype der findes i hjernens hvide substans, især i forbindelse med aldring og demens. De hjælper med at rydde op i beskadiget myelin (fedtisoleringen omkring nerverne).
Det sunde microglia beskrives ofte som homeostatisk mikroglia, Det refererer til celler i en fysiologisk sund tilstand, der vedligeholder vævsbalance uden forstyrrelser. Disse celler er dog ikke ensartede, men udviser diverse morfologiske og funktionelle tilstande afhængigt af mikromiljøet i centralnervesystemet.
For mere detaljeret læsning om denne nye nomenklatur anbefales den toneangivende "white paper" Microglia states and nomenclature: A field at its crossroads publiceret i tidsskriftet Neuron (1).
Virusinfektion og microglia tilstande
Voksende evidens tyder på, at inflammatoriske stimuli (som f.eks. virusinfektioner) kan fremkalde epigenetisk omstrukturering i microglia, hvilket etablerer transkriptionelle programmer, der varer ved efter den akutte immunreaktion og bidrager til kronisk neuroinflammation og neurodegeneration (2).
Virusinfektion og microglia tilstande
Voksende evidens tyder på, at inflammatoriske stimuli (som f.eks. virusinfektioner) kan fremkalde epigenetisk omstrukturering i microglia, hvilket etablerer transkriptionelle programmer, der varer ved efter den akutte immunreaktion og bidrager til kronisk neuroinflammation og neurodegeneration (2).
Enkelt forklaret betyder det, at cellerne får en form for biologisk hukommelse.
Normalt tænder og slukker kroppen for gener alt efter behov. Ved epigenetisk omstrukturering sker der følgende:
- Kemiske ændringer: Inflammanation (f.eks. fra en virus) sætter små kemiske "mærkater" på cellens DNA.
- Gen-hukommelse: Disse mærkater ændrer ikke selve koden i DNA'et, men de ændrer på, hvor nemt der kan læses fra det. Det svarer til at sætte et bogmærke i en instruktionsbog, så cellen altid slår op på siden for "forsvar".
- Kronisk alarmtilstand: Problemet er, at disse mærkater kan blive siddende, selvom virussen er væk. Cellen bliver altså ved med at opføre sig, som om der er krig, hvilket fører til den kroniske betændelse (neuroinflammation), der skader hjernen over tid.
Man kan sammenligne det med en røgalarm, der efter en brand er blevet så følsom, at den aldrig holder op med at hyle.
Mitochondrial-aktiveret microglia
Mitochondrial-activated microglia refererer til en tilstand, hvor mikrogliaceller gennemgår en gennemgribende metabolisk omstilling for at understøtte en vedvarende inflammatorisk respons.
Mitochondrial-aktiveret microglia
Mitochondrial-activated microglia refererer til en tilstand, hvor mikrogliaceller gennemgår en gennemgribende metabolisk omstilling for at understøtte en vedvarende inflammatorisk respons.
Her er de centrale mekanismer i denne tilstand:
- Metabolisk skift (Glykolyse): Når microglia aktiveres kraftigt, skifter de fra normal iltkrævende forbrænding (oxidativ fosforylering) til glykolyse (sukkerforbrænding uden ilt). Dette svarer til "Warburg-effekten" set i kræftceller og gør det muligt for cellen at producere energi lynhurtigt til kamp og oprydning.
- Mitochondriel dysfunktion som driver: Selve mitokondrierne holder op med at fungere som rene kraftværker og bliver i stedet til signalplatforme. De frigiver bl.a. reaktive iltarter (ROS) og mitochondrielt DNA (mtDNA) direkte ud i cellen, hvilket fungerer som et "internt alarmsignal" (DAMPs), der holder inflammationen kørende.
Der findes flere centrale studier, der beskriver denne proces i detaljer:
- "Mitochondrial complex I activity in microglia sustains neuroinflammation" (Nature, 2024): Dette studie i Nature viser, hvordan aktivitet i mitokondriernes kompleks I fastholder microglia i en kronisk aktiv tilstand ved f.eks. Multipel Sklerose. (3)
- "Microglia activation: a role for mitochondrial DNA?" (2021): Denne artikel undersøger, hvordan lækage af mtDNA fra mitokondrierne aktiverer immunforsvaret indefra og bidrager til neurodegenerative sygdomme. (4)
- "An association between mitochondria and microglia effector responses" (2020): En gennemgang af det metabolske skift (fra OXPHOS til glykolyse) og hvordan det definerer mikroglias forskellige roller i hjernen. (5)
ME/CFS og microglia
Inden for ME/CFS diskuteres det ofte, om sygdommen skyldes en virus, der forsvinder ('hit and run'), eller en, der bliver i kroppen ('hit and stay'). Men kigger man på microglias epigenetiske hukommelse, bliver resultatet det samme: Uanset om virussen er væk eller ej, er hjernens vagtceller blevet permanent omprogrammeret til en aggressiv forsvarstilstand, der vedligeholder sygdommen.
Hvis ME/CFS-patienter har persisterende virusrester eller reaktiverede vira i centralnervesystemet, skaber det en kronisk tilstand af antigenpræsentation, som fundamentalt ændrer mikroglias fænotype.
Processen kan forklares således:
- Kronisk "Priming": Vedvarende tilstedeværelse af virale antigener (som f.eks. Spike-protein eller EBV-fragmenter) fungerer som konstante PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Dette holder mikroglia i en "primed" tilstand, hvor deres tærskel for aktivering er ekstremt lav.
- Skift mod IRM-profil: Vedvarende viral belastning vil typisk tvinge mikroglia ind i en IRM-tilstand (Interferon-Responsive Microglia). Her overproducerer cellerne type I-interferoner, som er nødvendige for at bekæmpe virus, men som ved kronisk frigivelse er direkte neurotoksiske og skaber vedvarende influenzalignende symptomer.
- Dysfunktionel homeostase: Når mikroglia er optaget af konstant antigenpræsentation og immunforsvar, forsømmer de deres homeostatiske opgaver, såsom synaptisk beskæring og vedligeholdelse af neurale netværk. Dette kan forklare den kognitive dysfunktion ("brain fog"), man ser ved ME.
- Metabolisk kvælning (LAM-tilstand): Når mikroglia er kronisk aktive, begynder deres stofskifte at fejle. De begynder at ophobe fedtdråber i deres cytoplasma – en tilstand kaldet LAM. Disse celler mister evnen til at bevæge sig og rense hjernen for affaldsstoffer. Det er her, den "lave inflammation" bliver til en metabolisk energikrise, som støttes af de genetiske sårbarheder i gener som
- Neuroinflammatorisk feedback-loop: Interaktionen mellem de præsenterede antigener og T-celler, der infiltrerer eller overvåger hjernen, skaber et selvforstærkende inflammatorisk miljø. Mikroglia fungerer her som den centrale "node", der holder hjernen i en konstant alarmtilstand, selv ved fravær af en aktiv, replikerende infektion.
At der sker noget med mitokondrier og microglia er beskrevet i et studie fra 2022, hvor patienter med ME/CFS efter fysisk træning havde forhøjede niveauer af mitokondrie-DNA (mtDNA) i deres blodbaner. Da forskerne testede disse prøver på menneskelige mikrogliaceller, udløste det en kraftig frigivelse af det inflammatoriske signalstof IL-1β. Dette tyder på, at lækkende mitokondrier direkte kan "tænde" for hjernens immunforsvar.
Referencer
1) Paolicelli RC, Sierra A, Stevens B, Tremblay ME, Aguzzi A, Ajami B, Amit I, Audinat E, Bechmann I, Bennett M, Bennett F, Bessis A, Biber K, Bilbo S, Blurton-Jones M, Boddeke E, Brites D, Brône B, Brown GC, Butovsky O, Carson MJ, Castellano B, Colonna M, Cowley SA, Cunningham C, Davalos D, De Jager PL, de Strooper B, Denes A, Eggen BJL, Eyo U, Galea E, Garel S, Ginhoux F, Glass CK, Gokce O, Gomez-Nicola D, González B, Gordon S, Graeber MB, Greenhalgh AD, Gressens P, Greter M, Gutmann DH, Haass C, Heneka MT, Heppner FL, Hong S, Hume DA, Jung S, Kettenmann H, Kipnis J, Koyama R, Lemke G, Lynch M, Majewska A, Malcangio M, Malm T, Mancuso R, Masuda T, Matteoli M, McColl BW, Miron VE, Molofsky AV, Monje M, Mracsko E, Nadjar A, Neher JJ, Neniskyte U, Neumann H, Noda M, Peng B, Peri F, Perry VH, Popovich PG, Pridans C, Priller J, Prinz M, Ragozzino D, Ransohoff RM, Salter MW, Schaefer A, Schafer DP, Schwartz M, Simons M, Smith CJ, Streit WJ, Tay TL, Tsai LH, Verkhratsky A, von Bernhardi R, Wake H, Wittamer V, Wolf SA, Wu LJ, Wyss-Coray T. Microglia states and nomenclature: A field at its crossroads. Neuron. 2022 Nov 2;110(21):3458-3483. doi: 10.1016/j.neuron.2022.10.020. PMID: 36327895; PMCID: PMC9999291.
2) Intranasal HSV-1 Infection Drives Region-Specific Interferon-Dominant Microglial Remodeling
