lørdag den 10. oktober 2015

Spiller Fc-receptorer en rolle i ME?

Immunoglobuliner er kroppens antistoffer mod infektioner. Hvis immunoglobulinerne ved en fejl rettes mod kroppens egne proteiner kaldes de autoantistoffer, og man har en autoimmun proces. Det er B-lymfocytterne, der producerer immunoglobulinerne.

En lille del på immunoglobulinet kaldes Fc for fragment crystallizable. Fc delen kan binde sig til en familie af receptorer, som kaldes Fc receptorer.

Fc receptorer findes på overfladen af forskellige immunceller, f.eks. på B celler og NK celler, men de findes også på hjerteceller (cardiomyocytes) og på celler i blodkarrene (endothelium).

Fc receptorer underinddeles i Fc gamma, Fc alfa og Fc epsilon, hvor det latinske bogstav svarer til den klasse af immunoglobuliner, som receptoren kan binde til, dvs IgG, IgA og IgE.

Fc receptorerne har også et CD-navn, så f.eks. hedder Fc gamma RII og CD32 og Fc gamma RIII hedder CD16. (Ref 1).

Fc R familien består af både aktiverende og inhiberende receptorer således, at immunforsvaret kan holdes i balance mellem immuntolerance og autoimmunitet.

Genetisk polymorfisme i Fc receptorer er knyttet til en række autoimmune sygdomme, f.eks. lupus, rheumatoid arthritis, Guillain-Barré syndrom og multipel sclerose (Ref 2).

FcR polymorfisme er også set ved gigtfeber, som er en multisystem inflammatorisk sygdom, som følge af streptokokinfektion. Blandt disse patienter ses en øget forekomst af RR homozygoter og H/R heterozygoter for Fc gammaIIA. FcγRIIA RR er forbundet med mindre effektiv fagocytose. Der kan derfor forekomme reduceret fjernelse af immunkomplekser. Dette øger risikoen for autoimmunitet (Ref 3).

Spørgsmål: Er FcR polymorfisme involveret i ME?

Fc Receptorer og B lymfocytter

B lymfocytter har to Fcγ receptorer - den nedregulerende FcγRIIB og den opregulerende FcγRIIC. FcγRIIC findes kun på B celler hos 15% af befolkningen.

Formindsket ekspression af FcγRIIB på memory B celler forekommer i den autoimmune sygdom lupus.

Et forsøg har vist, at FcγRIIC etablerer et forøget antistofrespons ved vaccination (Ref4).

Spørgsmål: Har ME patienter formindsket ekspression af FcγRIIB? Forekommer FcγRIIC hyppigere hos mennesker, der får bivirkninger efter vaccine?

Fc receptor og antistoffer mod adrenergic og muscarinic receptorer.

Autoantistoffer mod adrenerge og muscarine receptorer forekommer ved flere autoimmune sygdomme, men kan også findes hos raske mennesker. Man mener, at mængden og det "mix", der findes af autoantistoffer er afgørende for symptomprofilen, dvs sygdommens art. Men andre faktorer spiller også ind.

Ved idiopathic dilated cardiomyopathy (DCM) er der fundet autoantistoffer mod β1-adrenorreceptoren og M2 acetylcholin receptoren. Foskning tyder på, at FcγIIA, som findes på cardiomyocytter er involveret i sygdomsmekanismen. Autoantistofferne binder til Fc receptorerne, og via den del af receptoren, som vender indad i cellen mod cytoplasmaet udløses en cardiodepressiv effekt. Dvs autoantistofferne kan både påvirke de receptorer de er rettet imod, men de kan også udøve sygdomseffekt gennem Fc-receptorerne.

Man har fosøgt at behandle DCM med immunoadsorptions terapi - dvs fjernelse af autoantistofferne. Og her spiller polymorfisme i FcγIIA en rolle i behandlingsresultatet, idet patienter med en polymorfisme, der giver lavere affinitet til Fc fragmentet af antistofferne udviser større forbedring ved behandling. (Ref 5 og referencer heri)

Spørgsmål: Hos ME/CFS patienter er der fundet autoantistoffer mod β2-adrenoreceptoren og acetylcholin receptorerne M3 og M4. (se blogindlæg af 26. sept. 2016). 

Hvordan påvirker disse autoantistoffer Fc-receptorerne?

Er immunoadsorptions terapi egnet behandling til ME patienter?

FcγRIIB, CRP og inhibering af NO produktion.

Et andet interessant studie viser, at c-reaktiv protein (CRP.blodmarkør for inflammation) inhiberer produktionen af nitrogen oxid (NO) ved at binde sig til FcγRIIB i endotheliet (Ref 6).

Spørgsmål: De norske læger Fluge og Mella har en hypotese om, at ME/CFS patienter har formindsket NO produktion. Kan det tænkes, at de autoantistoffer, der er fundet hos en gruppe ME/CFS patienter, kan binde sig til FcγIIB i endotheliet og hæmme eNOS (enzymet der producerer NO)?

Fcγ receptor og CDC42-WASF-MTOC
I blogindlæg af 12. sept 2015 skrev jeg en hypotese om dysfunktion i den biokemiske stivej CDC42- WASF-MTOC.

CDC42 regulerer FcγR-medieret fagocytose gennem aktivering og fosforylering af WASP og neural-WASP. MTOC reorienteres under den FcγR-medierede fagocytose (Ref 7 og 8).

Spørgsmål: Kan de førnævnte autoantistoffer hos ME/CFS patienter påvirke CDC42-WASF-MTOC stivejen ved at binde sig til FcγR?

Referencer:

  1. Wikipedia: Fc receptor
  2. Takai: Roles of Fc receptors in autoimmunity. Nature reviews, August 2002, vol.2, 580-592
  3. Berdeli et al: Involvement of immunoglobulin FcγRIIA and FcγRIIIB gene polymorphisms in suspectibility to rheumatic fever. Clinical Biochemistry 37 (2004) 925-929.
  4. Li et al: Allelic-Dependent Expression of an Activating Fc Receptor on B cells Enhances Humoral Immune Response. Immunology 18 dec 2013, Vol 5, Issue 216
  5. Herda et al: Drug-like actions of autoantibodies against receptors of the autonomous nervous system and their impact on human heart function. British Journal of Pharmacology 2012, 166, 847-857
  6. Mineo et al: Fc gamma RIIB mediates C-reactive protein inhibition of endothelial NO synthase. Circ Res 2005, 97(11): 1124-1131
  7. Park and Coc: CDC42 Regulates Fcγ Receptormediated Phagocytosis through the Activation and Phosphorylation of WASP and n-WASP. Molecular Biology of the Cell. Vol20, 4500-4508, Nov 1, 2009.
  8. Eng et al: MTOC Reorientation Occurs during FcγR mediated Phagocytosis in Macrophages. Molecular Biology of the cell, vol 18, 2389-2399, July 2007

søndag den 4. oktober 2015

Dysfunktion i basal ganglia hos ME patienter?

Der er fundet autoantisroffer mod flere receptorer hos en gruppe ME/CFS patienter (se sidste blogindlæg).

En af receptorerne der er fundet autoantistoffer imod er acetylcholin receptoren af typen muscarinic M4.

M4 receptoren findes i striatum i hjernen, der bl.a. er involveret i kognitive og motoriske processer. Striatum er også involveret i hjernens belønningssystem, hvor signalmolekylet dopamin spiller en stor rolle.

Stiatum er en del af den struktur i hjernen der hedder basal ganglia, som forskere har sat i forbindelse med sygelig udmattelse (fatigue) både i ME/CFS og andre neuroimmune sygdomme.

Sygdomme som er sat i forbindelse med dysfunktion i basal ganglia er f.eks. ADHD, chorea, Huntingtons, Parkinsons, Major Depression, PANDA og Sydenham's chorea, hvor de to sidstnævnte er autoimmunt angreb efter streptokok infektion.

Aktivering af M4 receptoren inhiberer frigivelse af acetylcholin i striatum, og dette påvirker dopamin signaleringen. Forsøg med mus har vist, at aktivering af M4 receptoren inhiberede dopaminreceptor-induceret bevægelses stimulation (Ref 1).

Det er ikke til at vide, hvordan et autoantistof mod M4 kan påvirke ME patienter, men ser man på tidligere forskning finder man nogle "puslebrikker, der måske kan hjælpe til mere forståelse.

Proteomstudie af spinalvæske fra ME/CFS patienter har vist dysregulation af dopamin receptor signalering. Samme studie viste også dysregulering af betaadrenerg signalering, hvilket er interessant i relation til, at der også er fundet autoantistoffer mod β2AR. (Ref 2)

IOM rapporten om ME/CFS sammenholder flere studier i psykomoter funktion og skriver på side 104, at resultaterne peger på problemer med neurale kredsløb i basal ganglia. Og på side 105 står der, at reduceret besal ganglia aktivering kan bidrage til fatigue. (Ref 3)

Referencer:

  1. Wikipedia: Muscarinic acetylcholine receptor M4.
  2. Se tabel S6 i Schutzer et al: Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post- Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrome. PLOS One February 2011, volume 6, Issue 2
  3. IOM-rapporten: Beyond Myalgic encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome: Re defining an Illness. http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=19012