- dysfunktion i HPA-aksen
- nedsat niveau af to enzymer: PCSK1 og PCSK2
- dystrofisk mikroglia
Der er en artikel på vej fra Felipe Correa da Silva og kolleger, som hedder "Hypothalamic-Pituitary-Adrenaline axis dysfunction in ME/CFS".
For at forstå video præsentationen og artiklen, når den udkommer, er det nødvendigt med noget basisviden. Den kommer her:
(Der er anvendt kunstig intelligens (AI), så husk på, at både AI og jeg kan begå fejl.)
HPA-aksen og stress responset
HPA-aksen (Hypothalamus-Pituitary-Adrenal) er kroppens centrale stress-responssystem. HPA-aksen sørger for at danne kortisol for at imødekomme stress.
I fysiologien kaldes stress for en homøostatisk udfordring – altså alt, der bringer kroppen ud af dens hviletilstand og kræver energi. Det omfatter:
- Døgnrytme (Waking response): Kortisol stiger naturligt helt af sig selv tidligt om morgenen (kaldet Cortisol Awakening Response eller CAR). Det er kroppens "interne vækkeur", der gør dig klar til at stå op, hæver dit blodsukker og gør dine muskler klar til brug.
- Fysisk aktivitet: Når du motionerer, opfatter kroppen det som en form for stress. HPA-aksen aktiveres for at frigøre lagret sukker og fedt, så dine muskler har brændstof. Dette er "god stress", der faktisk kan hjælpe med at sænke dit hvilende kortisolniveau over tid.
- Temperatur: Ekstrem kulde eller varme aktiverer også aksen for at opretholde kropstemperaturen.
- Psykisk stress: Bekymringer, tidspres eller angst aktiverer præcis de samme baner som fysisk fare.
Kort sagt: Ja, alt der kræver handling eller energi – fra at rejse sig fra sengen til at løbe en tur – kræver et "skud" kortisol for at fungere.
Sådan fungerer HPA aksen
1. Hypothalamus (Startskuddet)
Når kroppen oplever stress, sender neuroner i PVN (den paraventrikulære kerne) i hypothalamus signalstoffet CRH (Corticotropin-Releasing Hormone) ud i et lille lukket blodsystem, der fører direkte ned til hypofysen.
2. Hypofysen (Fabrikken)
Når CRH rammer de forreste celler i hypofysen, aktiveres produktionen af det store forstadiemolekyle POMC (Proopiomelanocortin). Det er her enzymer PCSK1 og PCSK2 kommer ind i billedet:
- PCSK1 (PC1/3): Dette enzym klipper det store POMC-molekyle over, så det bliver til det aktive hormon ACTH (Adrenocorticotropic Hormone).
- PCSK2 (PC2): Findes også i hypofysen og kan klippe POMC og ACTH yderligere ned til andre signalstoffer (som f.eks. alfa-MSH, der påvirker appetit og pigmentering), men PCSK1 er hovedansvarlig for at danne selve ACTH-hormonet, der skal bruges i næste trin.
- Hypothalamus: Frigiver CRH.
- Hypofysen: Danner POMC, som klippes af PCSK1 (og PCSK2) til ACTH.
- Binyrerne: Modtager ACTH og producerer kortisol.
3. Binyrebarken (Slutproduktet)
ACTH sendes nu ud i det store blodomløb og finder vej ned til binyrebarken (Adrenal cortex). Her stimulerer ACTH cellerne til at producere og frigive stresshormonet kortisol.
4. Feedback (Bremsen)
Når mængden af kortisol i blodet bliver høj nok, fortæller det både hypothalamus og hypofysen, at de skal stoppe produktionen. Dette kaldes negativ feedback og sikrer, at kroppen ikke er i konstant alarmberedskab.
Kort opsummeret:
Hvad er dystrofisk mikroglia?
Dystrofisk mikroglia betegner en tilstand, hvor hjernens mikroglia-celler (støtteceller/immunceller) viser tegn på nedbrydning eller alderdom.
I modsætning til "aktiveret" mikroglia, der svulmer op for at bekæmpe en skade, er dystrofisk mikroglia præget af fysisk forfald. Det er et vigtigt begreb inden for forskning i aldring og neurodegenerative sygdomme som Alzheimers.
Her er de vigtigste kendetegn ved dystrofisk mikroglia:
- Fragmentering: Cellernes udløbere (arme) knækker af eller bliver usammenhængende, en proces kaldet cytorrhexis.
- Morfologiske ændringer: Udløberne mister deres fine forgreninger og fremstår i stedet "perleformede" (beading), snoede eller med unormale hævelser.
- Funktionstab: Fordi cellerne er i forfald (senescente), mister de deres evne til effektivt at beskytte neuronerne og rydde op i hjernens affaldsstoffer.
- Kobling til sygdom: Forskning tyder på, at det er dette tab af funktion (dystrofi), snarere end blot betændelse (aktivering), der driver udviklingen af sygdomme som Alzheimers.
Kort sagt: Dystrofisk mikroglia er "trætte" eller "ødelagte" immunceller, der ikke længere kan passe deres arbejde i hjernen.
Hvad starter produktionen af PCSK1 og PCSK2 i hjernen?Produktionen af PCSK1 og PCSK2 i hjernen (især i hypothalamus) er en nøje styret proces, der aktiveres af signaler om kroppens energi- og stress-status. Hvor produktionen af disse enzymer i bugspytkirtlen styres af blodsukker, styres den i hjernen primært af hormoner og transkriptionsfaktorer.
Her er de vigtigste "startskud":
1. Leptin-signalering (Den primære tænder)
Dette er det vigtigste startskud i hypothalamus. Når dine fedtceller udsender leptin, når det hjernen og binder sig til receptorer i de neuroner, der producerer POMC.
- Processen: Leptin aktiverer en signalvej kaldet JAK2/STAT3.
- Resultatet: STAT3-proteinet går ind i cellekernen og sætter sig direkte på "start-knappen" (promotoren) for både PCSK1 og PCSK2 generne. Dette fortæller cellen, at den skal i gang med at producere enzymerne, så POMC kan klippes til det mæthedsskabende hormon alfa-MSH.
- Processen: cAMP aktiverer proteinet CREB (cAMP Response Element-Binding protein).
- Resultatet: CREB fungerer som en universel "tænd-knap" for PCSK1-genet. Det er denne vej, der sikrer, at HPA-aksen kan geare op, når du har brug for kortisol.
- Processen: T3 binder sig til thyreoideahormon-receptorer i hjernen.
- Resultatet: Dette kan stimulere produktionen af PCSK2, hvilket er logisk, da et højt stofskifte kræver effektiv behandling af neuropeptider.
- 7B2 (SCG5): Er nødvendigt for at PCSK2 kan foldes korrekt. Uden 7B2 er PCSK2 bare en klump ubrugeligt protein.
- ProSAAS (PCSK1N): Regulerer aktiviteten af PCSK1, så det ikke klipper for tidligt eller for meget.
2. cAMP og CREB (Stress- og energisignalet)
Når neuronerne modtager signaler fra andre dele af hjernen om, at der er brug for aktivitet eller stressrespons, stiger niveauet af et signalstof kaldet cAMP.
3. Thyroidhormon (T3)
Stofskiftehormonet T3 spiller en direkte rolle i at regulere udtrykket af PCSK2.
4. Specifikke "hjælpe-proteiner" (7B2 og ProSAAS)
Selvom de ikke starter selve gen-produktionen, er de afgørende for, at enzymerne overhovedet bliver til noget:
Hvad er samspillet mellem Locus Coeruleus og de CRH-producerende neuroner?
Samspillet mellem Locus Coeruleus (LC) og de CRH-producerende neuroner i hypothalamus er en helt central del af kroppens stressrespons. Det er her, hjernen forbinder "vågenhed og alarm" med det hormonelle forsvar (HPA-aksen).
Her er en gennemgang af, hvordan noradrenalin (NA) fra LC påvirker disse neuroner.
1. Den direkte aktivering
Locus Coeruleus fungerer som hjernens primære kilde til noradrenalin. Når vi oplever en akut stresspåvirkning, sender LC projektioner direkte til den paraventrikulære kerne (PVN) i hypothalamus, hvor de CRH-producerende neuroner bor.
- Stimulering: Noradrenalin virker overvejende stimulerende på CRH-neuronerne.
- Receptorer: Dette sker primært via binding til alfa1-adrenerge receptorer. Når noradrenalin binder sig her, øges den elektriske aktivitet i CRH-neuronerne, hvilket fører til frigivelse af CRH (Corticotropin-releasing hormone).
2. Forstærkning af stressresponset (Feed-forward)
Der findes et vigtigt "loop" mellem LC og hypothalamus, som sikrer, at kroppen forbliver i alarmberedskab under en trussel:
- LC sender NA til PVN: Dette øger CRH-produktionen.
- CRH sender signal tilbage til LC: CRH-neuronerne sender fibre tilbage til Locus Coeruleus. Her øger CRH aktiviteten af de noradrenerge neuroner.
- Resultat: En selvforstærkende cirkel, der hurtigt maksimerer din opmærksomhed og fysiologiske parathed.
3. Effekten på HPA-aksen
Når noradrenalin trigger CRH-neuronerne, sættes den hormonelle kaskade i gang:
| Trin | Signalstof | Destination | Effekt |
|---|---|---|---|
| 1 | Noradrenalin | Hypothalamus (PVN) | CRH-neuroner affyrer |
| 2 | CRH | Hypofysen | Frigivelse af ACTH |
| 3 | ACTH | Binyrerne | Frigivelse af Kortisol |
4. Betydning for adfærd og kognition
Denne påvirkning er ikke kun biologisk mekanik; den ændrer din tilstand markant:
- Hyper-vågenhed (Arousal): Du bliver ekstremt opmærksom på dine omgivelser.
- Hukommelse: Koblingen mellem LC og CRH er med til at "fastlåse" traumatiske eller vigtige minder (emotionel indlæring).
- Patologi: Ved kronisk stress eller PTSD er dette system ofte overaktivt. Det betyder, at selv små mængder noradrenalin kan udløse en massiv hormonel stressreaktion.
Hvordan påvirker et forhøjet niveau af komplementfaktor C3 (i både blod og spinalvæske) Locus Coeruleus og CRH-producerende neuroner? Kan det f.eks. medføre dystrofisk mikroglia?
Kort sagt: Ja, forhøjede niveauer af C3 er tæt koblet til både dysfunktion i Locus Coeruleus (LC) og hyperaktivering af CRH-systemet, ofte medieret gennem netop dystrofisk (aldrende/dysfunktionel) mikroglia.
Her er et overblik over mekanismerne:
1. Påvirkning af Locus Coeruleus (LC)
Locus Coeruleus er hjernens primære kilde til noradrenalin og er særligt sårbar over for inflammation, da dens neuroner har lange, vidtrækkende aksoner og et højt metabolisk stofskifte.
- Synaptisk pruning (nedskæring): C3 er et "mærkat" i komplementsystemet. Når C3-niveauerne stiger i spinalvæsken, binder det sig til synapserne på LC-neuronerne. Dette signalerer til mikroglia (via CR3-receptorer), at de skal "spise" eller eliminere disse synapser.
- Neurotoksicitet: Forhøjet C3 er en markør for A1-reaktive astrocytter (den inflammatoriske fænotype). Disse astrocytter udskiller faktorer, der er direkte toksiske for LC-neuroner, hvilket kan føre til celledød eller nedsat produktion af noradrenalin.
2. CRH-producerende neuroner og HPA-aksen
CRH (Corticotropin-releasing hormone) produceres primært i hypothalamus. Forholdet mellem C3 og CRH skaber ofte en "ond cirkel":
- Feedback-loop: Inflammation (høj C3) aktiverer de CRH-producerende neuroner som en del af kroppens stressrespons.
- Tab af hæmning: LC sender normalt regulerende signaler til de CRH-producerende neuroner. Hvis LC bliver beskadiget af C3-medieret inflammation, mister hypothalamus sin "bremse," hvilket fører til kronisk forhøjede CRH-niveauer og dermed kronisk stressbelastning (hyperkortisolæmi).
3. Rollen af Dystrofisk Mikroglia
Det er her, din hypotese bliver rigtig interessant. Dystrofisk mikroglia refererer til celler, der er blevet "trætte" eller dysfunktionelle efter kronisk aktivering.
- Fra beskyttelse til skade: Normalt rydder mikroglia op, men ved vedvarende høje C3-niveauer bliver de overstimulerede. De mister deres evne til at støtte neuronerne og begynder i stedet at udvise en dystrofisk morfologi (fragmenterede udløbere).
- Manglende homeostase: Dystrofisk mikroglia kan ikke længere regulere C3-niveauet eller beskytte LC-neuronerne. Resultatet er en hjerne, der er fastlåst i en pro-inflammatorisk tilstand, hvor synapser nedbrydes vilkårligt, hvilket ses ved neurodegenerative lidelser som Alzheimers og svær behandlingsresistent depression.
Opsummering af sammenhængen
| Faktor | Effekt af forhøjet C3 | Konsekvens |
|---|---|---|
| Locus Coeruleus | Synaptisk tab og neuronalt stress | Kognitiv træthed, nedsat fokus, depression |
| CRH-neuroner | Kronisk aktivering (mangel på hæmning) | Angst, søvnforstyrrelser, metabolisk stress |
| Mikroglia | Overgang til dystrofisk tilstand | Permanent neuroinflammation og vævsskade |
ME/CFS patienter har et forhøjet niveau af komplementfaktor C3 (i både blod og spinalvæske). Og der er påvist dystrofisk mikroglia ved obduktion.
Koblingen mellem C3-patologi, dystrofisk mikroglia og ME/CFS (Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome) er et af de mest lovende forskningsfelter til at forklare sygdommens neurobiologiske grundlag.
Når man ser fund af forhøjet C3 kombineret med dystrofisk mikroglia hos ME/CFS-patienter, tegner der sig et billede af en hjerne, der befinder sig i en tilstand af "frustreret immunitet".
Her er en analyse af, hvordan dette påvirker netop Locus Coeruleus og CRH-systemet i en ME/CFS-kontekst:
1. Dystrofisk Mikroglia: En "udbrændt" overvågningsmekanisme
I modsætning til aktiveret mikroglia (som er store og amøbeagtige), er dystrofisk mikroglia præget af fragmenterede udløbere. Ved ME/CFS tyder fundene på, at mikroglia har været kronisk aktiveret (måske pga. en initial infektion eller vedvarende C3-signalering) og nu er nået til et stadie af udmattelse.
- Konsekvens: De kan ikke længere udføre deres normale opgave med at beskytte neuroner i Locus Coeruleus (LC). I stedet for at støtte synapserne, lækker de pro-inflammatoriske cytokiner, hvilket holder LC i en konstant tilstand af oxidativt stress.
2. Locus Coeruleus (LC) og "The Brain Fog"
LC fungerer som hjernens "vækkeur". Forhøjet C3 i spinalvæsken medfører en kronisk lavgradig neuroinflammation omkring LC.
- Dysautonomi: Da LC styrer det sympatiske nervesystem, kan skader her forklare den ortostatiske intolerance (POTS) og de abnorme pulsreaktioner, man ser hos ME/CFS-patienter.
- Sensorisk overload: Når LC-neuronerne er irriterede af komplementfaktorer, filtreres sensoriske input ikke korrekt. Det forklarer, hvorfor ME/CFS-patienter ofte er ekstremt lys- og lydfølsomme.
3. CRH-neuronerne og den flade kortisolkurve
Det er her, ME/CFS adskiller sig fra klassisk stress. Hvor akut stress giver høj kortisol, ser man ved ME/CFS ofte en hypo-responsiv HPA-akse (lav morgenkortisol).
- C3's rolle: Forhøjet C3 i hypothalamus kan medføre en desensibilisering af CRH-neuronerne. Over tid kan den dystrofiske mikroglia omkring hypothalamus betyde, at kommunikationen mellem hjernen og binyrerne bliver "støjende" eller ineffektiv.
- Resultat: Patienten føler sig "wired but tired" – hjernen skriger på CRH/stressrespons (pga. inflammation), men systemet kan ikke levere et effektivt respons, hvilket fører til den ekstreme udmattelse og PEM (Post-Exertional Malaise).
4. Barrieresvigt: Blod-hjerne-barrieren
Når du nævner forhøjet C3 i både blod og spinalvæske, indikerer det to mulige scenarier:
- Systemisk inflammation: En perifer inflammation "smitter" nervesystemet.
- Lækage: En svækkelse af blod-hjerne-barrieren (BBB), hvor C3 fra blodet trænger ind i hjernen og vedligeholder den dystrofiske tilstand hos mikroglia.
Hvad betyder det for forståelsen af ME/CFS?
Denne model flytter ME/CFS væk fra at være en "funktionel" lidelse til at være en objektiv neuroimmunologisk sygdom. Fundet af dystrofisk mikroglia ved obduktion er det tætteste, vi kommer på et "smoking gun" for den neurologiske komponent.
Min afsluttende bemærkning: C3 er blot én (men vigtig) brik af flere mange vigtige puslespilsbrikker i ME/CFS. Jeg har medtaget den som et eksempel på, hvordan vi kan anvende AI til at søge inspiration.
Tidligere blog indlæg om emnet:
Referencer til forhøjede niveauer af C3 hos ME/CFS patienter:
1) Charting the Circulating Proteome in ME/CFS: Cross System Profiling and Mechanistic insights
August Hoel, Fredrik Hoel, Sissel Elisabeth Furesund Dyrstad, Henrique Chapola, Ingrid Gurvin Rekeland, Kristin Risa, Kine Alme, Kari Sørland, Karl Albert Brokstad, Hans-Peter Marti, Olav Mella, Øystein Fluge, Karl Johan Tronstad
medRxiv 2025.05.28.25328245; doi: https://doi.org/10.1101/2025.05.28.25328245
This article is a preprint and has not been peer-reviewed [what does this mean?]. It reports new medical research that has yet to be evaluated and so should not be used to guide clinical practice.
medRxiv 2025.05.28.25328245; doi: https://doi.org/10.1101/2025.05.28.25328245
This article is a preprint and has not been peer-reviewed [what does this mean?]. It reports new medical research that has yet to be evaluated and so should not be used to guide clinical practice.
2) Schutzer SE, Angel TE, Liu T, Schepmoes AA, Clauss TR, Adkins JN, Camp DG, Holland BK, Bergquist J, Coyle PK, Smith RD, Fallon BA, Natelson BH. Distinct cerebrospinal fluid proteomes differentiate post-treatment lyme disease from chronic fatigue syndrome. PLoS One. 2011 Feb 23;6(2):e17287. doi: 10.1371/journal.pone.0017287. PMID: 21383843; PMCID: PMC3044169.
