Piecing the Puzzle Together: Is GPR35 One of the Missing Bridges Between WASF3 and Immune Dysfunction?

For years, ME/CFS research has felt like looking at separate pieces of a giant puzzle. On one side, immunologists have focused heavily on the Kynurenine Pathway, where enzymes like IDO1 and IDO2 hijack tryptophan under chronic inflammation. On the other side, a recent groundbreaking study by Dr. Paul Hwang’s team revealed a WASF3-mediated mitochondrial crisis, showing how cellular stress systematically degrades ATPIF1 and paralyzes brain and muscle metabolism.

But what if these two distinct worlds—the immune-metabolic signaling and the mitochondrial engine—are actually physically connected?

If you pull up a network analysis on STRING-db, a fascinating picture emerges. It places a single, overlooked receptor right in the dead center of these pathways: GPR35.

The interactome maps out a direct structural highway. On the left, IDO1 and IDO2 route straight into GPR35. On the right, the stress-inducible WASF3 links through ATAD3A and LETMD1 directly to GPR35, which in turn acts as the vital regulator of ATPIF1 (ATP5IF1) and the cell's energy motor. This biological crossroad is made even more compelling by Trivedi et al.’s 2018 data, which found that the GPR35 gene is significantly hypomethylated (highly active) in PBMCs from ME/CFS patients.

This beautifully complex web leaves us with some profound open questions to ponder:

• The S.O.S. Signal: Is the epigenetic upregulation (hypomethylation) of GPR35 a desperate, compensatory scream from ME/CFS cells trying to protect their dying mitochondria from the WASF3-driven destruction of ATPIF1?
• The Broken Receiver: If GPR35 is trying to act as a metabolic remote control to stabilize ATPIF1, does this defense mechanism fail simply because the downstream proteins are already being systematically degraded by the WASF3/IEX1 cascade?
• A New Therapeutic Blueprint: Rather than trying to fix the IDO-kynurenine pathway or the mitochondrial complexes individually, could targeting GPR35 directly act as a master switch to bypass WASF3-mediated damage and restore metabolic flexibility?

The data shows that these pathways do not exist in isolation. They are part of a beautifully interconnected, yet currently malfunctioning, loop. It is time we start looking at the bridges between them.

References & Further Reading

Syed AM, Ma J, Wang PY, Son Y, Penjweini R, Mattu N, Knutson JR, Nakamori-Yamashita S, Springer DA, Ganguly A, Liu C, Hwang PM. Stress-inducible WASF3 regulates brain metabolism and cognitive function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Nov 3;123(44):e2617198123. doi: 10.1073/pnas.2617198123. Epub 2026 Oct 27. PMID: 42945241; PMCID: PMC13732061.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42945241/

Trivedi MS, Oltra E, Sarria L, Rose N, Beljanski V, Fletcher MA, Klimas NG, Nathanson L. Identification of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome-associated DNA methylation patterns. PLoS One. 2018 Jul 23;13(7):e0201066. doi: 10.1371/journal.pone.0201066. PMID: 30036399; PMCID: PMC6056050.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30036399/

The gene GPR35 is hypomethylated in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from ME patients (p-value = 6,44E-08, FDR = 0,0029)   (S4 Table. CpG sites identified as differentially methylated in ME/CFS cases compared to healthy controls.)

Nesci S. GPR35, ally of the anti-ischemic ATPIF1-ATP synthase interaction. Trends Pharmacol Sci. 2022 Nov;43(11):891-893. doi: 10.1016/j.tips.2022.09.003. Epub 2022 Oct 1. PMID: 36195494.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36195494/

Wyant GA, Yu W, Doulamis IP, Nomoto RS, Saeed MY, Duignan T, McCully JD, Kaelin WG Jr. Mitochondrial remodeling and ischemic protection by G protein-coupled receptor 35 agonists. Science. 2022 Aug 5;377(6606):621-629. doi: 10.1126/science.abm1638. Epub 2022 Aug 4. PMID: 35926043; PMCID: PMC9639781. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36195494/

Wang J, Simonavicius N, Wu X, Swaminath G, Reagan J, Tian H, Ling L. Kynurenic acid as a ligand for orphan G protein-coupled receptor GPR35. J Biol Chem. 2006 Aug 4;281(31):22021-22028. doi: 10.1074/jbc.M603503200. Epub 2006 Jun 5. PMID: 16754668.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16754668/

López-Lariz CH, Marichal-Cancino BA. Pharmacological stimulation of hippocampal GPR35 impairs spatial navigation, learning, and memory. Biochem Pharmacol. 2026 Apr;246:117684. doi: 10.1016/j.bcp.2026.117684. Epub 2026 Jan 6. PMID: 41506542.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41506542/

Liang Y, Yang Y, Jie Z, Kang X, Xu H, Zhang H, Wu X. Hippocampal GPR35 Participates in the Pathogenesis of Cognitive Deficits and Emotional Alterations Induced by Aβ1-42 in Mice. Mol Neurobiol. 2025 Jan;62(1):557-582. doi: 10.1007/s12035-024-04296-0. Epub 2024 Jun 15. PMID: 38878116.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38878116/

Wu Y, Zhang P, Fan H, Zhang C, Yu P, Liang X, Chen Y. GPR35 acts a dual role and therapeutic target in inflammation. Front Immunol. 2023 Nov 16;14:1254446. doi: 10.3389/fimmu.2023.1254446. PMID: 38035084; PMCID: PMC10687457.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38035084/

LETMD1: May regulate phagocytosis and inflammatory responses to lipopolysaccharide in macrophages 1. Involved in tumorigenesis and may function as a negative regulator of the p53/TP53 2.

https://www.proteinatlas.org/ENSG00000050426-LETMD1

Snyder M, Liu YK, Shang R, Xu H, Thrift C, Chen X, Chen J, Kim KH, Qiu J, Bi P, Tao WA, Kuang S. LETMD1 regulates mitochondrial protein synthesis and import to guard brown fat mitochondrial integrity and function. iScience. 2024 Sep 13;27(10):110944. doi: 10.1016/j.isci.2024.110944. PMID: 39398236; PMCID: PMC11467678.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39398236/

Fra motionsintolerance til hjernetåge: Nyt studie viser, hvordan WASF3 kan lamme hjernens energi ved ME/CFS

Jeg har tidligere skrevet om for meget WASF3 i musklerne og motionsintolerance hos ME/CFS patienter:

Årsagen til ME patienters motionsintolerance er fundet

Nu er forskerne klar med en ny artikel om WASF3 og hvad der sker, når mus har for meget WASF3 i hjernen. Kort introduktion til den nye artikel: 

Stress-inducible WASF3 regulates brain metabolism and cognitive function

Her er en systematisk og overskuelig opsummering af den videnskabelige tekst, opdelt efter biologiske mekanismer, effekter på hjernen og relevans for sygdomme.

🧬 Den molekylære mekanisme: WASF3 og ATPIF1 

Studiet kortlægger en specifik signalvej i cellerne, hvor proteinet WASF3 regulerer energiproduktionen via et andet protein kaldet ATPIF1:

• Det gensidige forhold: Når niveauet af WASF3 stiger (overudtrykkes), falder mængden af ATPIF1. Omvendt fører en reduktion af WASF3 til mere ATPIF1.
• Nedbrydningsmekanismen: WASF3 aktiverer stress-signalmolekylerne p38 og p53. Disse to molekyler inducerer genet IEX1, som efterfølgende fremmer nedbrydningen af ATPIF1.
• Kompensation for cellens overlevelse: ATPIF1 regulerer normalt cellens energi-hjemmeostase. Når mitokondriernes ånding (respiration) er svækket, fungerer sænkningen af ATPIF1 som en forsvarsmekanisme. Det hjælper med at opretholde mitokondriernes membranpotentiale (\(\Delta\Psi_m\)) og calcium-balancen, hvilket forhindrer, at nervecellerne dør.

🧠 Konsekvenser for hjernen og kognition

Når WASF3 forstyrrer mitokondriernes funktion – særligt ved at hæmme respirationskompleks IV – påvirker det hjernen på flere måder:

• Energimangel ved synapserne: Mitokondriernes aktivitet nedsættes med ca. 50 %. Dette skaber energimangel (mangel på ATP) i synapserne, hvor der er hårdt brug for energi til at regulere neurotransmittere og opretholde synaptisk plasticitet (hjernens evne til at forme nye forbindelser).
• Oxidativt stress: Dysfunktionen fører til øget dannelse af iltradikaler (mtROS) og aktiverer p38-stresssignaler, som kan forstyrre synapsernes funktion.
• Kognitive symptomer: Hos mus (WASF3 Tg) fører dette til målbare problemer med rumlig indlæring og hukommelse. Forskerne bemærker dog, at ændret stressrespons eller adfærd også kan spille ind.

🧪 Relevans for ME/CFS, Long COVID og Alzheimers

Fundene trækker tråde fra WASF3's kendte rolle i muskler (hvor det påvirker udholdenhed) til hjernens funktion og kobler det direkte til kroniske sygdomme:

• Hypometabolsk syndrom (ME/CFS): Mus med forhøjet WASF3 udviser en metabolisk profil (stofskifte) i hjernen, der minder om den, man ser hos patienter med ME/CFS (kronisk træthedssyndrom). Det er karakteriseret ved færre glykolytiske mellemprodukter og en ophobning af fedtsyrer (FAO-substrater).
• Kønsforskelle: Flere af de metaboliske ændringer og de kognitive svækkelser var mere udtalte hos hun-mus. Dette afspejler virkeligheden, hvor ME/CFS har en højere prævalens blandt kvinder.
• Long COVID og Alzheimers: Forskerne peger på, at denne WASF3-medierede mitokondriedysfunktion kan være den fælles underliggende årsag til multisystemiske symptomer og hjernetåge ved både ME/CFS og Long COVID. Desuden spekuleres der i, at stress i lokalnetværket (ER-stress) inducerer WASF3 og driver det metaboliske skift fra ilt-baseret til sukker-baseret energiomsætning, som man også ser ved Alzheimers sygdom.

🎯 Fremtidigt potentiale

Da studiet viser, at stress i cellernes endoplasmatiske reticulum (ER-stress) driver denne proces, peger forskerne på, at hæmning af ER-stress er en oplagt og lovende behandlingsstrategi, som bør testes klinisk for at afhjælpe mitokondriedysfunktion og kognitive symptomer (hjernetåge) hos patienter.

Hypothesis: Synergistic Herpesvirus Reactivation as a Driver of Neuroinflammation in ME/CFS?

Emerging research into the human herpesvirus family—including Epstein-Barr Virus (EBV), Herpes Simplex Virus 1 (HSV-1), and Varicella Zoster Virus (VZV)—suggests a potential collaborative mechanism that may contribute to the pathogenesis of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS).

Rather than viewing these neurotropic pathogens in isolation, current hypotheses focus on the clinical significance of viral co-reactivation within the nervous system. Mechanistic models indicate that certain herpesviruses can interact synergistically; for instance, virus-derived extracellular vesicles may induce localized immunosuppression, potentially facilitating the micro-reactivation of neighboring latent viruses.

Because this pathology may occur subclinically within peripheral and cranial ganglia, it could drive chronic neuroinflammation and autonomic dysfunction without manifesting as a classical, systemic viral outbreak on standard blood panels. Investigating these localized, multi-viral interactions and their impact on immune regulation offers a compelling framework for understanding the post-viral onset and chronicity characteristic of ME/CFS.

A recent comprehensive review, "HSV-1 and VZV co-reactivation: implications for worsening neurological and neurodegenerative diseases," provides a compelling mechanistic blueprint for this exact multi-viral synergy. While the review focuses primarily on alphaherpesviruses, its breakdown of how VZV-derived extracellular vesicles actively suppress local immunity to enhance secondary viral activation offers crucial, transferable insights into the type of localized, stealth pathogenesis hypothesized in ME/CFS. Reading this paper is highly recommended for a deeper understanding of how co-latent herpesviruses interact to drive chronic neuro-immunological decline.

ME/CFS og den omprogrammerede microglia

I mange år betragtede man microglia som enten ”tændte” eller ”slukkede” – den klassiske opdeling i M1 (pro-inflammatorisk) og M2 (anti-inflammatorisk). Men takket være nyere teknologier som single-cell RNA-sequencing har forskningen taget et kvantespring. Vi ved nu, at microglia er langt mere komplekse og besidder en enorm evne til at tilpasse sig deres specifikke miljø. Det er afgørende at skelne mellem de mange forskellige tilstande (states), fordi microglia kan være både beskyttende og skadelige afhængigt af sygdommen og tidspunktet. Ved at forstå denne nye nomenklatur kan vi bedre målrette fremtidige behandlinger mod alt fra Alzheimers til hjernesvulster, i stedet for blot at dæmpe immunforsvaret generelt.

Her er en alfabetisk oversigt over de microglia-tilstande:

• AMS (Axon-tract-associated Microglia): En specifik undertype af microglia, der findes i nervefiberbundter (axontrakter) under den tidlige udvikling af hjernen, hvor de spiller en rolle i dannelsen af hvide substans-baner.
• ARMs (Activated Response Microglia): En tilstand identificeret i musemodeller for Alzheimers sygdom, som reagerer på amyloid-beta-ophobninger, men som adskiller sig genetisk fra de klassiske DAMs .
• DAMs (Disease-Associated Microglia): En af de mest velkendte tilstande, der opstår ved neurodegenerative sygdomme som Alzheimers. De er karakteriseret ved tab af "homeostatiske" gener og opregulering af gener involveret i lipidmetabolisme og fagocytose (oprydning).
• GAMs (Glioma-Associated Microglia): Mikroglia der findes i og omkring hjernesvulster (gliomer). Disse celler bliver ofte "omprogrammeret" af kræftcellerne til at støtte tumorvækst i stedet for at bekæmpe den.
• HAMs (Human Alzheimer's Microglia): En specifik betegnelse for mikroglia-profiler fundet direkte i menneskeligt hjernevæv fra patienter med Alzheimers, som deler træk med DAMs, men har unikke menneskelige karakteristika. 
• IRMs (Interferon-Responsive Microglia): En gruppe mikroglia der er defineret ved en stærk respons på interferon-signalering. De ses ofte tidligt i sygdomsforløb eller som reaktion på virusinfektioner og inflammation.
• LDAMs (Lipid-droplet-Accumulating Microglia): En tilstand hvor mikroglia ophober fedtdråber (lipider) i deres cytoplasma. Dette ses især i den aldrende hjerne og er forbundet med nedsat evne til at bevæge sig og udføre normal oprydning.
• MGnD (Microglial Neurodegenerative phenotype): En betegnelse der næsten overlapper med DAMs. Den beskriver det skift mikroglia tager, når de registrerer døde neuroner og skifter fra en overvågningstilstand til en aktiv nedbrydningstilstand.
• MIMs (Microglia Inflamed in MS): Specifikke mikroglia-tilstande fundet i forbindelse med multipel sklerose (MS), hvor cellerne er i en højbetændt tilstand, der bidrager til nedbrydningen af myelinskederne.
• PAMs (Proliferative-region-Associated Microglia): Mikroglia fundet i områder med høj celledeling under hjernens udvikling. De er involveret i at spise overflødige forstadier til nerveceller og støtte dannelsen af hjernens struktur.
  
• WAMs (White Matter-associated Microglia): En undertype der findes i hjernens hvide substans, især i forbindelse med aldring og demens. De hjælper med at rydde op i beskadiget myelin (fedtisoleringen omkring nerverne).

Det sunde microglia beskrives ofte som homeostatisk mikroglia, Det refererer til celler i en fysiologisk sund tilstand, der vedligeholder vævsbalance uden forstyrrelser. Disse celler er dog ikke ensartede, men udviser diverse morfologiske og funktionelle tilstande afhængigt af mikromiljøet i centralnervesystemet.

For mere detaljeret læsning om denne nye nomenklatur anbefales den toneangivende "white paper" Microglia states and nomenclature: A field at its crossroads publiceret i tidsskriftet Neuron (1).

Virusinfektion og microglia tilstande
Voksende evidens tyder på, at inflammatoriske stimuli (som f.eks. virusinfektioner) kan fremkalde epigenetisk omstrukturering i microglia, hvilket etablerer transkriptionelle programmer, der varer ved efter den akutte immunreaktion og bidrager til kronisk neuroinflammation og neurodegeneration (2). 

Enkelt forklaret betyder det, at cellerne får en form for biologisk hukommelse.

Normalt tænder og slukker kroppen for gener alt efter behov. Ved epigenetisk omstrukturering sker der følgende:

1. Kemiske ændringer: Inflammanation (f.eks. fra en virus) sætter små kemiske "mærkater" på cellens DNA.
2. Gen-hukommelse: Disse mærkater ændrer ikke selve koden i DNA'et, men de ændrer på, hvor nemt der kan læses fra det. Det svarer til at sætte et bogmærke i en instruktionsbog, så cellen altid slår op på siden for "forsvar".
3. Kronisk alarmtilstand: Problemet er, at disse mærkater kan blive siddende, selvom virussen er væk. Cellen bliver altså ved med at opføre sig, som om der er krig, hvilket fører til den kroniske betændelse (neuroinflammation), der skader hjernen over tid.

Man kan sammenligne det med en røgalarm, der efter en brand er blevet så følsom, at den aldrig holder op med at hyle.

Mitochondrial-aktiveret microglia
Mitochondrial-activated microglia refererer til en tilstand, hvor mikrogliaceller gennemgår en gennemgribende metabolisk omstilling for at understøtte en vedvarende inflammatorisk respons. 

Her er de centrale mekanismer i denne tilstand:

• Metabolisk skift (Glykolyse): Når microglia aktiveres kraftigt, skifter de fra normal iltkrævende forbrænding (oxidativ fosforylering) til glykolyse (sukkerforbrænding uden ilt). Dette svarer til "Warburg-effekten" set i kræftceller og gør det muligt for cellen at producere energi lynhurtigt til kamp og oprydning. 
• Mitochondriel dysfunktion som driver: Selve mitokondrierne holder op med at fungere som rene kraftværker og bliver i stedet til signalplatforme. De frigiver bl.a. reaktive iltarter (ROS) og mitochondrielt DNA (mtDNA) direkte ud i cellen, hvilket fungerer som et "internt alarmsignal" (DAMPs), der holder inflammationen kørende. 

Der findes flere centrale studier, der beskriver denne proces i detaljer:

1. "Mitochondrial complex I activity in microglia sustains neuroinflammation" (Nature, 2024): Dette studie i Nature viser, hvordan aktivitet i mitokondriernes kompleks I fastholder microglia i en kronisk aktiv tilstand ved f.eks. Multipel Sklerose. (3)
2. "Microglia activation: a role for mitochondrial DNA?" (2021): Denne artikel undersøger, hvordan lækage af mtDNA fra mitokondrierne aktiverer immunforsvaret indefra og bidrager til neurodegenerative sygdomme. (4)
3. "An association between mitochondria and microglia effector responses" (2020): En gennemgang af det metabolske skift (fra OXPHOS til glykolyse) og hvordan det definerer mikroglias forskellige roller i hjernen. (5)

ME/CFS og microglia

Inden for ME/CFS diskuteres det ofte, om sygdommen skyldes en virus, der forsvinder ('hit and run'), eller en, der bliver i kroppen ('hit and stay'). Men kigger man på microglias epigenetiske hukommelse, bliver resultatet det samme: Uanset om virussen er væk eller ej, er hjernens vagtceller blevet permanent omprogrammeret til en aggressiv forsvarstilstand, der vedligeholder sygdommen.

Hvis ME/CFS-patienter har persisterende virusrester eller reaktiverede vira i centralnervesystemet, skaber det en kronisk tilstand af antigenpræsentation, som fundamentalt ændrer mikroglias fænotype.

Processen kan forklares således:

• Kronisk "Priming": Vedvarende tilstedeværelse af virale antigener (som f.eks. Spike-protein eller EBV-fragmenter) fungerer som konstante PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Dette holder mikroglia i en "primed" tilstand, hvor deres tærskel for aktivering er ekstremt lav.
• Skift mod IRM-profil: Vedvarende viral belastning vil typisk tvinge mikroglia ind i en IRM-tilstand (Interferon-Responsive Microglia). Her overproducerer cellerne type I-interferoner, som er nødvendige for at bekæmpe virus, men som ved kronisk frigivelse er direkte neurotoksiske og skaber vedvarende influenzalignende symptomer.
• Dysfunktionel homeostase: Når mikroglia er optaget af konstant antigenpræsentation og immunforsvar, forsømmer de deres homeostatiske opgaver, såsom synaptisk beskæring og vedligeholdelse af neurale netværk. Dette kan forklare den kognitive dysfunktion ("brain fog"), man ser ved ME.
• Metabolisk kvælning (LAM-tilstand): Når mikroglia er kronisk aktive, begynder deres stofskifte at fejle. De begynder at ophobe fedtdråber i deres cytoplasma – en tilstand kaldet LAM. Disse celler mister evnen til at bevæge sig og rense hjernen for affaldsstoffer. Det er her, den "lave inflammation" bliver til en metabolisk energikrise, som støttes af de genetiske sårbarheder i gener som
• Neuroinflammatorisk feedback-loop: Interaktionen mellem de præsenterede antigener og T-celler, der infiltrerer eller overvåger hjernen, skaber et selvforstærkende inflammatorisk miljø. Mikroglia fungerer her som den centrale "node", der holder hjernen i en konstant alarmtilstand, selv ved fravær af en aktiv, replikerende infektion.

At der sker noget med mitokondrier og microglia er beskrevet i et studie fra 2022, hvor patienter med ME/CFS efter fysisk træning havde forhøjede niveauer af mitokondrie-DNA (mtDNA) i deres blodbaner. Da forskerne testede disse prøver på menneskelige mikrogliaceller, udløste det en kraftig frigivelse af det inflammatoriske signalstof IL-1β. Dette tyder på, at lækkende mitokondrier direkte kan "tænde" for hjernens immunforsvar.

Referencer

1) Paolicelli RC, Sierra A, Stevens B, Tremblay ME, Aguzzi A, Ajami B, Amit I, Audinat E, Bechmann I, Bennett M, Bennett F, Bessis A, Biber K, Bilbo S, Blurton-Jones M, Boddeke E, Brites D, Brône B, Brown GC, Butovsky O, Carson MJ, Castellano B, Colonna M, Cowley SA, Cunningham C, Davalos D, De Jager PL, de Strooper B, Denes A, Eggen BJL, Eyo U, Galea E, Garel S, Ginhoux F, Glass CK, Gokce O, Gomez-Nicola D, González B, Gordon S, Graeber MB, Greenhalgh AD, Gressens P, Greter M, Gutmann DH, Haass C, Heneka MT, Heppner FL, Hong S, Hume DA, Jung S, Kettenmann H, Kipnis J, Koyama R, Lemke G, Lynch M, Majewska A, Malcangio M, Malm T, Mancuso R, Masuda T, Matteoli M, McColl BW, Miron VE, Molofsky AV, Monje M, Mracsko E, Nadjar A, Neher JJ, Neniskyte U, Neumann H, Noda M, Peng B, Peri F, Perry VH, Popovich PG, Pridans C, Priller J, Prinz M, Ragozzino D, Ransohoff RM, Salter MW, Schaefer A, Schafer DP, Schwartz M, Simons M, Smith CJ, Streit WJ, Tay TL, Tsai LH, Verkhratsky A, von Bernhardi R, Wake H, Wittamer V, Wolf SA, Wu LJ, Wyss-Coray T. Microglia states and nomenclature: A field at its crossroads. Neuron. 2022 Nov 2;110(21):3458-3483. doi: 10.1016/j.neuron.2022.10.020. PMID: 36327895; PMCID: PMC9999291.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36327895/

2) Intranasal HSV-1 Infection Drives Region-Specific Interferon-Dominant Microglial Remodeling

Seth Frietze, Cameron Lunn, Dean Oldham, Joseph R Boyd, Andrew N. Bubak, Amalia Bustillos Saucedo, Maria A Nagel, Diego Restrepo, Kimberley D Bruce, Christy S Niemeyer

bioRxiv 2026.03.13.711627; doi: https://doi.org/10.64898/2026.03.13.711627

https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.03.13.711627v2.full

3) Peruzzotti-Jametti L, Willis CM, Krzak G, Hamel R, Pirvan L, Ionescu RB, Reisz JA, Prag HA, Garcia-Segura ME, Wu V, Xiang Y, Barlas B, Casey AM, van den Bosch AMR, Nicaise AM, Roth L, Bates GR, Huang H, Prasad P, Vincent AE, Frezza C, Viscomi C, Balmus G, Takats Z, Marioni JC, D'Alessandro A, Murphy MP, Mohorianu I, Pluchino S. Mitochondrial complex I activity in microglia sustains neuroinflammation. Nature. 2024 Apr;628(8006):195-203. doi: 10.1038/s41586-024-07167-9. Epub 2024 Mar 13. PMID: 38480879; PMCID: PMC10990929.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38480879/

4) Pinti M, Ferraro D, Nasi M. Microglia activation: a role for mitochondrial DNA? Neural Regen Res. 2021 Dec;16(12):2393-2394. doi: 10.4103/1673-5374.313034. PMID: 33907013; PMCID: PMC8374575.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8374575/

5) Harry GJ, Childers G, Giridharan S, Hernandes IL. An association between mitochondria and microglia effector function. What do we think we know? Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7:150-165. doi: 10.20517/2347-8659.2020.07. Epub 2020 Jun 16. PMID: 32934971; PMCID: PMC7489447.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32934971/

6) Tsilioni I, Natelson B, Theoharides TC. Exosome-associated mitochondrial DNA from patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome stimulates human microglia to release IL-1β. Eur J Neurosci. 2022 Nov;56(10):5784-5794. doi: 10.1111/ejn.15828. Epub 2022 Oct 7. PMID: 36153118.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36153118/