DecodeME genet FBXL4 påvirker mitokondriefunktionen

DecodeME artiklen (1) udpegede en række gener, der kan være involveret i ME sygdomsmekanismen. Dette er beskrevet her: 

DecodeME studiet afslører variationer i DNAet fra ME patienter

Et af generne er FBXL4 - F-box and leucine rich repeat protein 4.

DecodeME artiklen oplyser følgende om FBXL4 (1):
"Mutations in FBXL4 cause increased mitophagy, and mitochondrial DNA depletion (60)."

Mitofagi er den proces, der sørger for at fjerne beskadigede mitokondrier. FBXL4's rolle er at begrænse mitofagi til det nødvendige omfang. Mangel på FBXL4 medfører et forhøjt niveau af mitofagi, så mitokondriefunktionen bliver reduceret. Dette påvirker energiproduktionen. Hjerne, hjerte, muskler og nyresystemet har brug for meget energi og bliver mest påvirket af mangel på FBXL4 (2).

Proteinerne BNIP3 og BNIP3L driver mitofagiprocessen. FBLX4 sørger for løbende nedbrydning af disse to proteiner, så mitofagien er under kontrol. 

Der findes en række sjældne medfødte sygdomme, hvor der sker en reduktion af mitokondriel DNA (mtDNA). De kaldes mitochondrial DNA depletion syndromes (MTDPSs). Syndromerne er forårsaget af defekter i forskellige gener, som er involveret i mtDNA replikation og vedligehold. Én type MTDPS, MTDPS13, er forårsaget af mutationer i FBXL4 genet. Disse mutationer er forbundet med høj børne dødeligehed. MTDPS13 er således ikke til at sammenligne med ME, men forskning i MTDPS13 fortæller os noget om betydningen af et korrekt fungerende FBXL4 gen (2, 3). 

Figur 1 fra artiklen FBXL4: safeguarding against mitochondrial depletion through suppression of mitophagy viser processen: Figur 1, Model for SCF-FBXL4 function in mitophagy suppression

Tidligere blog indlæg om DecodeME generne:

DecodeME studiet afslører variationer i DNAet fra ME patienter

Manglende RABGAP1L kan gøre ME patienter mindre modstandsdygtige over for infektioner



Referencer:

1) Initial findings from the DecodeME genome-wide association study of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome

Genetics Delivery Team, Thibaud Boutin, Andrew D. Bretherick, Joshua J. Dibble, Esther Ewaoluwagbemiga, Emma Northwood, Gemma L. Samms, Veronique Vitart, Project and Cohort Delivery Team, Øyvind Almelid, Tom Baker, Malgorzata Clyde, Anne Connolly, Diana Garcia, Shona M. Kerr, Claire Tripp, Jareth C. Wolfe, Patient and Public Involvement, Jackie Goold, Gemma Hoyes, Sian Leary, Simon J. McGrath, Julie Milton, Anna Redshaw, Jim M. Wilson, Marketing and Communications Team, Helen Baxter, Danielle Boobyer, Claire Dransfield, Daphne Lamirel, Isabel Lewis, Nina Muirhead, Ella Ponting, Charles Shepherd, Alice Turner, University of Edinburgh Team, Sumy V. Baby, Sjoerd Beentjes, John Ireland, Ava Khamseh, Ewan McDowall, David Perry, Joshua Slaughter, Genetic Epidemiology of ME/CFS Consortium, Erik Abner, Cindy G. Boer, Estonian Biobank Research Team, Sarah Finer, Genes & Health Research Team, Hele Haapaniemi, Hanna M. Ollila, Beth Pollack, Judith Rosmalen, Erika Romppanen, Sirine Saafi, Richa Saxena, Nasa Sinnott-Armstrong, Anniina Tervi, Lea Urpa, Jesse Valliere, David A. van Heel, Management Team, Sonya Chowdhury, Andy Devereux-Cooke, Chris P. Ponting

medRxiv 2025.08.06.25333109; doi: https://doi.org/10.1101/2025.08.06.25333109

This article is a preprint and has not been peer-reviewed [what does this mean?]. It reports new medical research that has yet to be evaluated and so should not be used to guide clinical practice.

2) Gao K, Xu X, Wang C. FBXL4 mutation-caused mitochondrial DNA depletion syndrome is driven by BNIP3/BNIP3L-dependent excessive mitophagy. Trends Mol Med. 2024 Feb;30(2):113-116. doi: 10.1016/j.molmed.2023.11.017. Epub 2023 Dec 19. PMID: 38123379.
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1471-4914(23)00279-4

3) Kulkarni P, Nguyen-Dien GT, Kozul KL, Pagan JK. FBXL4: safeguarding against mitochondrial depletion through suppression of mitophagy. Autophagy. 2024 Jun;20(6):1459-1461. doi: 10.1080/15548627.2024.2318077. Epub 2024 Feb 29. PMID: 38423516; PMCID: PMC11210898.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38423516/