Tryptofan metabolitten kynureninsyre har immunmodulerende egenskaber

ME hypotesen "the metabolic trap" forudsiger højt niveau af tryptofan og lavt niveau af kynurenine inde i immuncellers cytoplasma (1).

Germain et al påviste lavt niveau af L-kynurenine / Formyl-5-hydroxykynurenamine i plasma fra ME patienter (2).

Kynurenine (KYN) kan omdannes til kynurenic acid (KYNA), på dansk kynureninsyre. Vi kan formode, at flere kynurenine metabolitter er påvirkede hos ME patienter - både i inde i cellerne, i plasma og i cerebrospinalvæsken. Så forhåbentlig er der forskere i gang med at bestemme niveauet af disse metabolitter, og hvad det kan betyde for ME sygdomsmekanismen. I mellemtiden kan vi læse om de enkelte metabolitters betydning for kroppen.

KYNA er en vigtig metabolit, der udøver immundæmpende effekt via GPR35- og AhR-associerede stiveje (3):




Figure 1. Kynurenic acid (KYNA) synthesis along the kynurenine pathway and its mode of action. The catabolism of TRP by the enzymes TDO or IDO represents the rate-limiting step in KYNA synthesis. The intermediate metabolite kynurenine can be further processed through three distinct pathways to form KYNA, 3-hydroxykynurenine, and anthranilic acid. KYNA is formed by the irreversible transamination of KYN either via kynurenine aminotransferases (KAT I–IV) or through the action of reactive oxygen species (ROS). KYNA is a non-competitive antagonist of ionotropic glutamate receptors (GLUT-R) as well as of the α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7nAChR) expressed on neuronal cells. Apart from neuromodulatory properties, KYNA is an agonist of the broadly expressed G-protein-coupled receptor 35 (GPR35) and aryl hydrocarbon receptor (AhR). Furthermore, KYNA functions as an ROS scavenger. Black arrows mark enzymatic reactions and dashed arrows include more than one catalytic reaction step. FOR, formamidase; IDO, indolamine 2,3-dioxygenase; TDO, tryptophan 2,3-dioxygenase; TPH, tryptophan hydroxylase; KAT, kynurenine aminotransferase; KMO, kynurenine 3-monooxygenase; KYN, kynureninase; AMO, anthranilate 3-monooxygenase; AMPA, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor; NMDA, N-methyl-d-aspartate receptor; KAR, kainate receptor.

Figuren er fra ref 3: Wirthgen et al (2018). Jeg kan varmt anbefale, at man læser hele artiklen.

Referencer:

1)  ME hypotese: The Metabolic Trap - den metaboliske fælde

http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/06/me-hypotese-metabolic-trap-den.html

2) Germain et al: Metabolic profiling of a ME/CFS discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism. Mol. BioSyst. 2017, 13, 371 https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2017/MB/C6MB00600K#!divAbstract

3) Wirthgen E Hoeflich A, Rebl A, Günther J.: Kynurenic Acid: The Janus-Faced Role of an Immunomodulatory Tryptophan Metabolite and Its Link to Pathological Conditions
Front Immunol. 2018 Jan 10;8:1957. doi: 10.3389/fimmu.2017.01957. eCollection 2017.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.01957/full

Omsætning af tryptofan og forgrenede aminosyrer hos ME patienter under motion

Hypotesen om dysreguleret tryptofan metabolisme hos ME patienter (1) har skabt fornyet interesse for et studie fra 2003 (2).

12 ME patienter og 11 kontrol personer motionerede til udmattelse. Der blev udtaget blodprøver under hvile, motion (udmattelse) og restitution. Der blev målt maximal ilt-optagelse (peak oxygen uptake) under motionen. Blodprøverne blev anvendt til at udmåle plasma niveauer af:

• fri tryptofan (free Trp)
• forgrenede aminosyrer (BCAA = branched-chain amino acids = leucin, isoleucin og valin)
• store neutrale aminosyrer (LNAA = large neutral amino acids)
• tyrosin

Liste over neutrale aminosyrer kan ses i Wikipedia: Aminosyre

Forholdet mellem tryptofan og aminosyrer blev beregnet. Det kaldes i artiklen for:

• free Trp/BCAA ratio
• free Trp/LNAA ratio

Resultater fra ME patienter og kontrol personer blev sammenlignet, og ME patienter havde:

• lavere max ilt optagelse under motion
• højere plasma niveau af tryptofan under udmattelse og restitution
• lavere plasma niveau af forgrende aminosyrer (BCAA) under udmattelse
• lavere plasma niveau af store neutrale aminosyrer (LNAA) under udmattelse og restitution
• højere fri Trp/BCAA ratio under udmattelse og restitution
• højere fri Trp/LNAA ratio under udmattelse og restitution
• lavere niveau af tyrosin under hvile, udmattelse og restitution

Dvs, at det var kun under hvile, at ME patienters tryptofan metabolisme var som hos de normale kontrol personer (2).

Serotonin niveau i hjernen - basisviden

Høj Trp/BCAA ratio medfører øget serotonin niveau i hjerne. Det ved man fra denne forskning (beskrevet i Wikipedia: Tryptophan):

Insulin stimulerer optagelsen af forgrenede aminosyrer (men ikke tryptofan) i muskler. Herved øges Trp/BCAA ratio i blodet. Tryptofan og BCAA konkurrerer begge om at benytte aminosyre transport molekylet large neutral amino acid transporter (LAT1). Når Trp/BCAA ratio i blodet er høj, transporteres mere tryptofan over blod-hjerne barrieren ind i cerebrospinal væsken. Her omdannes tryptofan til serotonin i raphe nuclei i hjernestammen. En del af den dannede serotonin omdannes videre til melatonin i pinealkirtlen. Det er årsagen til, at man bliver søvning efter store måltider (3, 4).

Spørgsmålet er, hvad der sker i ME patienters hjerne, når tryptofan omsætningen er dysreguleret?

Interessant er det, at ME patienter har det bedst ved hvile og kalorierestriktion.

Tyrosin og dopamin

Tyrosin er byggesten for dopamin. Stivejen "Dopamin Receptor Signaling" blev fundet opreguleret i cerebrospinal væske fra  ME patienter (Tabel S6 i reference 5).

Her er der også interessante sammenhænge, der skal kigges nærmere på.

Referencer

1) ME hypotese: The Metabolic Trap - den metaboliske fælde
http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/06/me-hypotese-metabolic-trap-den.html

2) Georgiades et al: Chronic fatigue syndrome: new evidence for a central fatigue disorder. Clin Sci (Lond). 2003 Aug;105(2):213-8.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12708966
3)  Wurtman RJ, Wurtman JJ, Regan MM, McDermott JM, Tsay RH, Breu JJ (January 2003). "Effects of normal meals rich in carbohydrates or proteins on plasma tryptophan and tyrosine ratios". The American Journal of Clinical Nutrition. 77 (1): 128–32. PMID 12499331.

4)  Afaghi A, O'Connor H, Chow CM (February 2007). "High-glycemic-index carbohydrate meals shorten sleep onset". The American Journal of Clinical Nutrition. 85 (2): 426–30. PMID 17284739.

5) Schutzer et al: Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post- Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrome. PLOS One February 2011, volume 6, Issue  https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0017287

ME hypotese: The Metabolic Trap - den metaboliske fælde

Genetisk analyse har afsløret mutationer i genet IDO2 hos alvorligt syge ME patienter. Videre forskning i IDO2 har resulteret i, at Dr. Robert Phair har fremsat en ME hypotese "the metabolic trap", - den metaboliske fælde (1).

Dr. Robert Phair fra Integrative Bioinformatics Inc samarbejder med Ron Davis og Open Medicine Foundation (2).

Basisviden om tryptofan-omsætning via enzymerne TDO, IDO1 og IDO2

Aminosyren tryptofan omsættes via to stiveje:

• I hjernen/hjernestamme omsættes tryptofan til neurotransmitteren serotonin.
• I immunceller omsættes tryptofan til kynurenine metabolitter, der bidrager til at opretholde immun-tolerance. (Robert Phair kigger foreløbig på tryptofan omsætningen i immunceller).

Benyt link og se figur af stiveje (3):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5797779/figure/F1/

Tryptofan omdannes til N-formylkynurenine via enzymer 

• TDO, tryptophan 2,3-dioxygenase
• IDO1, indol 2,3 dioxygenase 1
• IDO2, indol 2,3 dioxygenase 2

N-formylkynurenine kan omsættes videre til kynurenine-metabolitter.

TDO findes i leveren, hvor enzymet omsætter den mængde tryptofan, som vi indtager med kosten. TDO regulerer blodets niveau af tryptofan.

IDO1 og IDO2 findes i  immunceller. Enzymerne bidrager til, at perifer tolerance opretholdes: Slimhinder i næse, hals og lunger skal tåle harmløse mikroorganismer og de molekyler, som vi indånder. Og tarmens slimhinder skal tåle de naturligt forekommende bakterier og de mange forskellige slags fødevarer vi spiser (4, 5).

Robert Phairs hypotese om den metaboliske IDO fælde

IDO1 og IDO2 omsætter tryptofan i immuncellens cytoplasma. Det er således tryptofan koncentrationen INDE i cellen, der undersøges (IKKE tryptofan niveauet i blodet).  IDO1 er aktiv ved lav koncentration af tryptofan, men inaktiveres ved høj koncentration. Ved høj koncentration overtager IDO2 nedbrydningen af tryptofan. Men hvis IDO2 genet er muteret, så det ikke virker, er der ikke noget "back-up" system. Så bliver tryptofan ikke omsat i immuncellen, og niveuet af de vigtige kynurenine metabolitter falder. Hypotesen går ud på, at ME patienters immunceller har igennem længere tid været udsat for høj tryptofan koncentration, således IDO1 er inaktiveret og samtidig virker IDO2 ikke, så nu er den metaboliske fælde klappet.

Robert Phair arbejder videre for at eftervise, om hypotesen er korrekt, og hvordan ME patienter kan komme ud af fælden.

Spørgsmålet er om serotonin-systemet i hjerne/hjernestamme også kan være påvirket hos ME patienter? Hypotesen er, at der er øget dannelse af serotonin.  Robert Phair er også i færd med se videre på dette.

Jeg kan varmt anbefale, at man ser hele youtube klippet

Metabolic Traps in ME/CFS - Research Update by Dr. Robert Phair

https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q



Læs også:

Is it a trap?
https://paolomaccallini.com/2018/10/08/is-it-a-trap/

The Metabolic Trap Shines During the Symposium on the Molecular Basis of ME/CFS at Stanford

https://www.healthrising.org/blog/2018/10/18/the-metabolic-trap-shines-during-the-symposium-on-the-molecular-basis-of-me-cfs-at-stanford/

Understanding the IDO Metabolic Trap Hypothesis

https://tipsforme.wordpress.com/2018/10/13/understanding-the-ido-metabolic-trap-hypothesis/

Påvirkning af hjernestammen hos ME/POTS patienter

http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/06/pavirkning-af-hjernestammen-hos-mepots.html

Referencer

1) Metabolic Traps in ME/CFS - Research Update by Dr. Robert Phair
https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q

2) Dr. Robert Phair https://www.omf.ngo/people/robert-phair-phd/

https://www.integrativebioinformatics.com/company.html

3) Hornyak et al: The Role of Indoleamine-2,3-Dioxygenase in Cancer Development, Diagnostics, and Therapy Front Immunol. 2018; 9: 151.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00151/full
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5797779/figure/F1/

4) Munn og Mellor: Indoleamine 2,3 dioxygenase and metabolic control of immune responses
Trends Immunol. 2013 Mar;34(3):137-43. doi: 10.1016/j.it.2012.10.001. Epub 2012 Oct 25.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23103127

5) Routy et al: The Kynurenine Pathway Is a Double-Edged Sword in Immune-Privileged Sites and in Cancer: Implications for Immunotherapy Int J Tryptophan Res. 2016 Oct 12;9:67-77. eCollection 201
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27773992

Påvirkning af hjernestammen hos ME/POTS patienter

Jennifer Brea, som har været diagnosticeret med ME/POTS, er blevet rask efter operation for craniocervical instabilitet og tethered cord syndrome (1). Vi kan formode, at lidelserne har forårsaget kompression af hjernestammen, og at dette har udløst dysregulering af hjernestammmens funktioner og ME/POTS symptomer. Lad os derfor se nærmere på basisviden om hjernestammen og scanninger af hjernestammen hos ME patienter.

Hjernestammen - basisviden

Hjernestammen består af

• midthjernen (mesencephalon)
• hjernebroen (pons)
• den forlængede rygmarv (medulla oblongata)

Hjernestammen indeholder de nerver, der forbinder de motoriske og sensoriske systemer i hjernen med hele kroppen. Hjernestammen indeholder desuden centre, der er med til at regulere vejrtrækning, hjerterytme og udvidelse / sammentrækning af blodkar (det vasomotoriske center, vaso = kar, movere = bevæge)

Forskellige områder i hjernen er opbygget af kerner (kerne = nucleus, kerner = nuclei). Kerner i hypothalamus, midthjerne og i det vasomotoriske center i den forlængede rygmarv kaldes samlet for det centrale autonome netværk (CAN). To-vejs kommunikationen mellem kerner i hypothalamus og hjernestamme har betydning for regulering af puls og blodtryk. Det autonome nervesystem er den del af nervesystemet, som ikke kan kontrolleres af viljen. Den glatte muskulatur omkring vores blodkar er styret af det autonome nervesystem. Regulering af blodkar, vores puls og blodtryk hænger sammen i et fint samspil. Det skal justeres og reguleres konstant, når vi går, løber, og når vi skifter position mellem liggende, siddende og stående. To-vejs-kommunikationen får dette samspil til at fungere perfekt. 

I hjernestammen findes også et eksitatorisk og et inhibitorisk område, som kan op- og nedregulere signaler. Nervesignaler i hjernestammen aktiverer fire vigtige neurohormonale systemer, som herved frigører neurotransmittere:

1. dopamin systemet ( eksitatorisk / inhibitorisk afhængig af hjerneområde)
2. acetycholin systemet (eksitatorisk)
3. noradrenalin systemet (eksitatorisk)
4. serotonin systemet (inhibitorisk)

Figure 58-3 fra: Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 12th Ed. CHAPTER 58 Behavioral and Motivational Mechanisms of the Brain—The Limbic System and the Hypothalamus (2).

På jævnt dansk er forklaringen:

• Hjernestammen er et tykt ledningsbundt placeret inde i nakke / baghovede.
• Ledningsbundet forgrener sig ud i hjernen og ned gennem rygraden ud i hele kroppen.
• Der er to-vejs kommunikation i hjernestammen: Til og fra hjerne. Til og fra krop.
• Der kan skrues op og ned for strømmen i hjernestammen via dopamin, acetylcholin, noradrenalin og serotonin.

Hjernescanninger af ME patienter

Barnden et al (2016) udførte hjernescanning af ME patienter og fandt afvigelser i (3):

• hypothalamus
• midthjerne
• vasomotorisk center i hjernestammen
• limbiske kerner
• prefrontale hvide masse

Resultaterne blev tolket som, at de regulatoriske kerner fungerede korrekt, men at to-vejs kommunikationen mellem hjerne og hjernestamme var forringet. Denne nerveledningsfejl påvirkede to-vejs kommunikationen mellem hjernestamme og krop (perifere autonome effektore/ sensore).

For at trænge dybere ind i problemstillingen udførte Barnden et al (2018) et nyt hjernescanningsstudie af ME patienter, hvor de fandt (4):

• nedsat signalniveau i hjernestammen i forhold til raske kontrolpersoner
• øget signalniveau i sensorimotor cortex i hjernen i forhold til raske kontrolpersoner.

Hos både ME patienter og raske kontrolpersoner fandt man en omvendt korrelation mellem signalstyrke i hjerne og hjernestamme. Dvs jo lavere signal i hjernestammen, desto højere signal i sensorimotor cortex.

Dette blev tolket som, at ME patienter har øget signalstyrke i sensorimotor cortex for at kompensere for mangelfuld signalstyrke i hjernestammen (4). Resultat fortolkningen er i overensstemmelse med tidligere studier, der har vist prefrontal opregulering af myelin hos ME patienter (5).

Hvis resultatfortolkningen er korrekt, skal vi stille spørgsmålene:
Hvorfor er signalstyrken i hjernestammen nedreguleret hos ME patienter?

Kan kompression, inflammation, infektion, autoimmunitet, dysregulerede neurotransmittere eller metabolisk dysfunktion påvirke signaler i hjernestammen og udløse ME symptomer?

Kan "the metabolic trap" være involveret i dysreguleret hjernestamme hos ME patienter?

ME hypotese "the metabolic trap": https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q

Reference:

1) Jennifer Brea:
https://medium.com/@jenbrea/health-update-3-my-me-is-in-remission-dd575e650f71

https://www.meaction.net/2019/05/21/a-letter-from-jennifer-brea-about-her-me-remission/

https://www.healthrising.org/blog/2019/05/21/jennifer-brea-chronic-fatigue-mecfs-recovering-story/

2) Guyton and Hall: https://medicostimes.com/guyton-physiology-review-pdf/
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 12th Ed
CHAPTER 58
Behavioral and Motivational Mechanisms of the Brain—The Limbic System and the Hypothalamus
https://doctorlib.info/physiology/textbook-medical-physiology/58.html

3) Barnden et al. "Autonomic correlations with MRI are abnormal in the brainstem vasomotor centre in Chronic Fatigue Syndrome. NeuroImage: Clinicall 11 (2016) 530-537 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27114901

4) Barnden et al: Hyperintense sensorimotor T1 spin echo MRI is associated with brainstem abnormality in chronic fatigue syndrome  Neuroimage Clin. 2018;20:102-109. doi: 10.1016/j.nicl.2018.07.011. Epub 2018 Jul 11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30497131

5) Barnden et al : Evidence in chronic fatigue syndrome for severity-dependent upregulation of prefrontal myelination that is independent of anxiety and depression NMR Biomed. 2015 Mar;28(3):404-13. doi: 10.1002/nbm.3261. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25702943

Mestinon til behandling af ME

Lægemidlet Mestinon (indholdsstof: pyridostigmine) er en potentiel behandlingsmulighed til ME.

Mestinon hæmmer nedbrydning af acetylcholin og er udviklet til behandling af Myasthenia gravis (1)

Mestinon er allerede på listen over den række lægemidler, som kan anvendes til behandling af ME-komorbiditeten POTS ( se tabel 4 i review fra Neurologisk afdeling, Mayo Clinic, ref 2).

Det har i mange år været kendt viden, at nogle ME patienter opnår bedring af Mestinon. Et pilotstudie fra 2003 viste, at tre ME patienter havde gavn af en dosis på 10 eller 30 mg pyridostigmine (3).

Associate professor of Medicine David Systrom fra Brigham and Women's hospital har på National Institute of Health's ME/CFS konferencen fremlagt foreløbige resultater af behandling af ca. 300 ME patienter med pyridostigmine (4, 5).

Systrom har udført motionstest på ME patienter. Her har han påvist preload failure i hjertet (der pumpes ikke blod nok tilbage til hjertet fra underkroppen ved aktivitet) og nedsat ilt-ekstraktion. Samtidig har han påvist småfiber neuropati. Disse observationer hænger sammen (4, 5, 6)

Systroms hypotese er, at småfiber neuropati er årsagen til preload failure og nedsat ilt-ekstraktion. Dette giver motionsintolerance og post exertional malaise (PEM). Pyridostigmine skulle virke ved at forbedre den vaskulære regulering. Der er et fase 3 studie i gang for at afprøve hypotesen (7).

Samtidig med disse forsøg har Systrom inddraget Seahorse Teknologien  til at måle på respirationen i ME-celler. Det vil sige, at han får data på den arteriel - venøse difference fra motionstesten (det er et udtryk for hvor meget ilt der er fjernes, når blodet cirkulerer i kroppen), som han kan relatere til iltudnyttelsen på celleniveau målt i Seahorse.

Systrom's teknologi er beskrevet i denne artikel: The Invasive Cardiopulmonary Exercise Test

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.104463?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

Vejledning i behandling af unge mennesker med ME/POTS

I Rowe et al's PRIMER for behandling af unge mennesker med ME/POTS kan man i tabel 11 finde følgende oplysning: 

Pyridostigmine bromide

Rapid release: 30 mg daily, increase by 30 mg every 3–7 days to 60 mg BID or TID. Sustained-release: 180 mg daily

Effective in both POTS and neurally mediated hypotension. Can also help with GI motility problems

Table 11. Medications for treating orthostatic intolerance (OI) in adolescents. (uddrag af tabel 11 fra ref 8).


Referencer

1) Min Medicin: Mestinon:  http://min.medicin.dk/Medicin/Praeparater/773

2) Benarroch: POTS A heterogenous and multifactorial disorder. Mayo Clin Proc. 2012 Dec;87(12):1214-25. doi: 10.1016/j.mayocp.2012.08.013. Epub 2012 Nov 1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23122672

3) Kawamura et al: Efficacy of a half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome: three case reports. Pathophysiology. 2003 May;9(3):189-194.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14567934

4) National Institute of Health ME/CFS konference april 2019, del 1 med Systrom:
https://videocast.nih.gov/summary.asp?live=31636&bhcp=1

del 2: https://videocast.nih.gov/summary.asp?Live=31640&bhcp=1

5) Bloggen Health Rising's sammendrag af NIH ME/CFS konferencen, april 2019: Del 1 med Systrom: https://www.healthrising.org/blog/2019/04/10/nih-accelerating-chronic-fatigue-exhaustion-inflammation/

Del 2: https://www.healthrising.org/blog/2019/04/15/nih-chronic-fatigue-lipkin-davis-prusty-oh/

6) Interview med professor Systrom https://www.youtube.com/watch?v=FMaKfv8peww

7) NIH Clinical trials: The Exercise Response to Pharmacologic Cholinergic Stimulation in Preload Failure. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03674541

8) Rowe et al. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Diagnosis and Management in Young People: A Primer Front Pediatr. 2017 Jun 19;5:121. doi: 10.3389/fped.2017.00121. eCollection 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28674681

ME patienter har neuroinflammation

Forskere fra to amerikanske universiteter har undersøgt hjernen med Magnetisk Resonans Spektroskopi (MRS) hos 15 kvinder med ME. Det mest markante fund i dette studie var øget niveau af choline i det område i hjernen, der hedder venstre anterior cingulate cortex (ACC) (1).

MRS kan påvise fri choline og vandopløselige nedbrydningsprodukter af celle-komponent-materialer, som phosphocholine og glycerophosphocholine. Påvisning af choline i hjernescanninger anvendes derfor som indikation på neuroinflammation (1),

Andre undersøgelser har vist, at inflammation i ACC udløser cytokininduceret fatigue og depressive symptomer. I et forsøg behandlede man hepatitis-patienter med cytokinet interferon-alfa. Dette udløste udmattelse og samtidig viste MRS-scanning aktivering af ACC (2).

Forskerne mener, at neuroinflammationen påvist hos ME patienter er på lavt niveau og næppe kan forårsage demyelinering, men det kan være med til at forklare udmattelse og tristhed hos patienterne (1).

Referencer:

1. Mueller et al: Evidence of widespread metabolite abnormalities in ME/CFS. Brain Imaging and Behaviaer 2019
2. Capuron et al: Anterior Cingulate Activation and Error Processing During INF-alfa treatment. Biol Psychiatry 2005

ME versus Sepsis

Research in myalgic encephalomyelitis (ME) has shown:

1. ME patients have impaired pyruvate dehydrogenase (PDH) function (1).
2. Dichloroacetate (DCA) increases PDH activity. A pilot study has shown, that DCA may be a treatment of ME (2, 3).
3. Some ME patients may also have decreased fatty acid oxidation (4, 5, 6).
4. ME patients have:
   * abnormalities in the conversion of citrate to isocitrate in the TCA-cycle (7)
   * a possible flow of metabolites to replenish succinate in the TCA-cycle (7)
   * decreased succinylcarnitine (5)
   * decreased FAD (4)
5. ME is a hypometabolic syndrome, which resembles hibernation (4).
6. ME patients have decreased oxygen extraction (8).
7. A transcriptome of immune cells from ME patients showed the inflammatory response mey be involved in the pathomechanism (FDR, adjusted p-value = 0,00044) (9).
8. The Standford ME symposium 2017 compaired ME with systemeic inflammatory response syndrome (SIRS) (10):

SIRS is an inflammatory state affecting the whole body. It is the body's response to an infectious or noninfectious insult. SIRS is closely related to sepsis, in which patients satisfy criteria for SIRS and have a suspected or proven infection (11).

Reseach in sepsis has shown:

1. PDH-complex activity is impaired in sepsis (12).
2. DCA reactivates PDH-complex activity in a mice model of sepsis (using  Seahorse Technology). This rebalanced innate and adaptive immunity(12).
3. There is a metabolic switch between carbohydrate-fuled hyperinflammation to lipid-fueled hypo-inflammation in sepsis (13).
4. A sepsis-model with LPS-treated monocytes showed (14):
   * a block at isocitrate in the TCA cycle
   * a block at succinate dehydrogenase in the TCA-cycle (thereby limiting FAD)
   * decreased succinylcarnitine
   * increased itaconate
5. Increased oxygen consumption for anabolism during hyper-inflammation in sepsis switch to decreased oxygen consumption during the hypo-inflammatory phase. The immunometabolic paralysis and the catabolic low-energy state is similar to hibernation (13, 14).
6. There is a sepsis-associated dysfunction of the mitochondrial respiratory system. Mitochondria may be challenged by mediators of inflammation that impair oxygen utilization ( cytopathic hypoxia) (15).

Use the knowledge from research in sepsis to solve ME

ME is not sepsis, but we can be inspired by research in sepsis to create new studies in ME. Fx. we could measure itaconate. Is it involved in ME?

CLYBL, itaconate and B12 - involved in ME?:

https://followmeindenmark.blogspot.com/2018/10/clybl-itaconate-and-b12-involved-in-me.html

And we could incubate monocytes from ME patients with DCA in the Seahorse. Would the hibernation be resolved?

DCA is toxic, but there are other medications that may be repurposed to ME.

ME is not the only disease with flat batteries. Several scientists are looking into the metabolic shut-down, which follows a wide range of insults to the body (16).

Information from professor Systrom at the NIH ME/CFS Conference 2019: 40% of the ME patients have small fiber neuropathy (17). Interestingly, small nerve fibers are impaired in patients with sepsis (18).

Further reading about red blood cells, ME and sepsis:

Red blood cell deformability, metabolism and extracellular vesicles in ME/CFS

https://followmeindenmark.blogspot.com/2018/11/red-blood-cell-deformability-metabolism.html

References:

1. Fluge et al: Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy / chronic fatigue syndrome. JCI Insight. 2016; 1(21):e89376. Doi 10.1172/jci.insight.89276
2. Comhaire: Med Hypotheses. 2018 May;114:45-48. doi: 10.1016/j.mehy.2018.03.002. Epub 2018 Mar 5. Treating patients suffering from myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) with sodium dichloroacetate: An open-label, proof-of-principle pilot trial. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29602463
3. Comhaire:  Med Hypotheses. 2018 Nov;120:65-67. doi: 10.1016/j.mehy.2018.08.014. Epub 2018 Aug 25. Why do some ME/CFS patients benefit from treatment with sodium dichloroacetate, but others do not? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30220343
4.  Naviaux RK, Naviaux JC, Li K, Bright AT, Alaynick WA, Wang L, Baxter A, Nathan N et al (2016) Metabolic features of chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 113:E5472–E5480. https://doi.org/10.1073/pnas.1607571113
5. Germain et al: Metabolic profiling of a ME/CFS discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism. Mol. BioSyst. 2017, 13, 371 https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2017/MB/C6MB00600K#!divAbstract
6. Germain et al: Prospective Biomarkers from Plasma Metabolomics of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Implicate Redox Imbalance in Disease Symptomatology. Metabolites. 2018 Dec 6;8(4). pii: E90. doi: 10.3390/metabo8040090.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30563204
7. Yamano et al: Index markers of chronic fatigue syndrome with dysfunction of TCA and urea cycles. Sci Rep. 2016 Oct 11;6:34990. doi: 10.1038/srep34990. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27725700
8. J Transl Med. 2014 Jan 23;12:20. doi: 10.1186/1479-5876-12-20.Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with chronic fatigue syndrome. Vermeulen RC1, Vermeulen van Eck IW https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24456560
9. Sweetman et al: Changes in the transcriptome of circulating immune cells of a New Zealand cohort with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Sweetman et al: Int J Immunopathol Pharmacol. 2019 Jan-Dec;33:2058738418820402. doi: 10.1177/2058738418820402.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30791746
10.  ME/CFS Standford Symposium 2017, Ron Davis slides: https://www.youtube.com/watch?v=s7bBMXQSmuM
11.  Wikipedia SIRS https://en.wikipedia.org/wiki/Systemic_inflammatory_response_syndrome
12. McCall et al: Pyruvate dehydrogenase complex stimulation promotes immunometabolic homeostasis and sepsis survival. JCI Insight. 2018 Aug 9;3(15). pii: 99292. doi: 10.1172/jci.insight.99292. eCollection 2018 Aug 9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30089711
13. Wang et al: Sirtuins and Immuno-Metabolism of Sepsis. Int J Mol Sci. 2018 Sep 13;19(9). pii: E2738. doi: 10.3390/ijms19092738. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30216989
14. Zhu et al. Frontline Science: Monocytes sequentially rewire metabolism and bioenergetics during an acute inflammatory response J Leukoc Biol. 2019 Feb;105(2):215-228. doi: 10.1002/JLB.3HI0918-373R. Epub 2019 Jan 11  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30633362
15. Kohoutova et al: Variability of mitochondrial respiration in relation to sepsis-induced multiple organ dysfunction Physiol Res. 2018 Dec 31;67(Supplementum 4):S577-S592. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30607965 
16. Singer: Critical illness and flat batteries Crit Care. 2017 Dec 28;21(Suppl 3):309. doi: 10.1186/s13054-017-1913-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29297363
17. National Institute of Health ME/CFS konference april 2019, del 1 med Systrom:
    https://videocast.nih.gov/summary.asp?live=31636&bhcp=1
18. Axer et al: The impairment of small nerve fibers in severe sepsis and septic shock. Crit Care. 2016 Mar 15;20:64. doi: 10.1186/s13054-016-1241-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26984636