ME hypotese: The Metabolic Trap - den metaboliske fælde

Genetisk analyse har afsløret mutationer i genet IDO2 hos alvorligt syge ME patienter. Videre forskning i IDO2 har resulteret i, at Dr. Robert Phair har fremsat en ME hypotese "the metabolic trap", - den metaboliske fælde (1).

Dr. Robert Phair fra Integrative Bioinformatics Inc samarbejder med Ron Davis og Open Medicine Foundation (2).

Basisviden om tryptofan-omsætning via enzymerne TDO, IDO1 og IDO2

Aminosyren tryptofan omsættes via to stiveje:

• I hjernen/hjernestamme omsættes tryptofan til neurotransmitteren serotonin.
• I immunceller omsættes tryptofan til kynurenine metabolitter, der bidrager til at opretholde immun-tolerance. (Robert Phair kigger foreløbig på tryptofan omsætningen i immunceller).

Benyt link og se figur af stiveje (3):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5797779/figure/F1/

Tryptofan omdannes til N-formylkynurenine via enzymer 

• TDO, tryptophan 2,3-dioxygenase
• IDO1, indol 2,3 dioxygenase 1
• IDO2, indol 2,3 dioxygenase 2

N-formylkynurenine kan omsættes videre til kynurenine-metabolitter.

TDO findes i leveren, hvor enzymet omsætter den mængde tryptofan, som vi indtager med kosten. TDO regulerer blodets niveau af tryptofan.

IDO1 og IDO2 findes i  immunceller. Enzymerne bidrager til, at perifer tolerance opretholdes: Slimhinder i næse, hals og lunger skal tåle harmløse mikroorganismer og de molekyler, som vi indånder. Og tarmens slimhinder skal tåle de naturligt forekommende bakterier og de mange forskellige slags fødevarer vi spiser (4, 5).

Robert Phairs hypotese om den metaboliske IDO fælde

IDO1 og IDO2 omsætter tryptofan i immuncellens cytoplasma. Det er således tryptofan koncentrationen INDE i cellen, der undersøges (IKKE tryptofan niveauet i blodet).  IDO1 er aktiv ved lav koncentration af tryptofan, men inaktiveres ved høj koncentration. Ved høj koncentration overtager IDO2 nedbrydningen af tryptofan. Men hvis IDO2 genet er muteret, så det ikke virker, er der ikke noget "back-up" system. Så bliver tryptofan ikke omsat i immuncellen, og niveuet af de vigtige kynurenine metabolitter falder. Hypotesen går ud på, at ME patienters immunceller har igennem længere tid været udsat for høj tryptofan koncentration, således IDO1 er inaktiveret og samtidig virker IDO2 ikke, så nu er den metaboliske fælde klappet.

Robert Phair arbejder videre for at eftervise, om hypotesen er korrekt, og hvordan ME patienter kan komme ud af fælden.

Spørgsmålet er om serotonin-systemet i hjerne/hjernestamme også kan være påvirket hos ME patienter? Hypotesen er, at der er øget dannelse af serotonin.  Robert Phair er også i færd med se videre på dette.

Jeg kan varmt anbefale, at man ser hele youtube klippet

Metabolic Traps in ME/CFS - Research Update by Dr. Robert Phair

https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q



Læs også:

Is it a trap?
https://paolomaccallini.com/2018/10/08/is-it-a-trap/

The Metabolic Trap Shines During the Symposium on the Molecular Basis of ME/CFS at Stanford

https://www.healthrising.org/blog/2018/10/18/the-metabolic-trap-shines-during-the-symposium-on-the-molecular-basis-of-me-cfs-at-stanford/

Understanding the IDO Metabolic Trap Hypothesis

https://tipsforme.wordpress.com/2018/10/13/understanding-the-ido-metabolic-trap-hypothesis/

Påvirkning af hjernestammen hos ME/POTS patienter

http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/06/pavirkning-af-hjernestammen-hos-mepots.html

Referencer

1) Metabolic Traps in ME/CFS - Research Update by Dr. Robert Phair
https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q

2) Dr. Robert Phair https://www.omf.ngo/people/robert-phair-phd/

https://www.integrativebioinformatics.com/company.html

3) Hornyak et al: The Role of Indoleamine-2,3-Dioxygenase in Cancer Development, Diagnostics, and Therapy Front Immunol. 2018; 9: 151.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00151/full
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5797779/figure/F1/

4) Munn og Mellor: Indoleamine 2,3 dioxygenase and metabolic control of immune responses
Trends Immunol. 2013 Mar;34(3):137-43. doi: 10.1016/j.it.2012.10.001. Epub 2012 Oct 25.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23103127

5) Routy et al: The Kynurenine Pathway Is a Double-Edged Sword in Immune-Privileged Sites and in Cancer: Implications for Immunotherapy Int J Tryptophan Res. 2016 Oct 12;9:67-77. eCollection 201
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27773992