Fra obduktion til spinalvæske: Indsigt i ME/CFS-hjernens enzymatiske blokering

(Dette blogindlæg er skrevet og analyseret med kunstig intelligen (AI). Både AI og jeg kan lave fejl, så anvend kun dette til inspiration til at søge mere viden)

Indledning: Hvad obduktioner af ME/CFS-hjerner fortæller os

Forskeren Felipe Correa da Silva har præsenteret fund fra obduktioner af patienter med svær ME/CFS.

Hans undersøgelser viste tre kritiske ting (1):

1. En defekt HPA-akse: Kroppens overordnede stress- og energisystem fungerer ikke korrekt.
2. Mangel på aktive signalstoffer: Der blev fundet meget lave niveauer af bl.a. POMC (et forstadie til vigtige hormoner).
3. Enzymsvigt: Der var en markant mangel på de to enzymer PCSK1 og PCSK2, som fungerer som ”biologiske sakse”, der skal aktivere kroppens hormoner.

For at undersøge om dette spor også kan findes hos levende ME/CFS patienter, har jeg kigget nærmere på data fra proteomanalyser af spinalvæske, Schutzer el al 2011 (2).

Herunder ses en sammenligning mellem raske kontrolpersoner og ME/CFS-patienter. Tallene viser noget højst usædvanligt: Problemet er ikke nødvendigvis, at proteinerne mangler at blive produceret hos levende patienter – problemet er, at de aldrig bliver gjort aktive.

Analyse af proteiner i spinalvæsken: CFS vs. Kontrolgruppe

Protein Precursor/Enzym	Biologisk funktion	Kontrol	CFS	Stigning	Betydning af forhøjede niveauer ved CFS
ATP6AP1	Hjælpeprotein til samling og placering af v-ATPase pumpen.	8	23	+187%	Defekt i opbygningen af syrepumpen; forhindrer forsuring af cellens vesikler.
ATP6AP2	Forankrer v-ATPase pumpen og fungerer som signalreceptor.	7	19	+171%	Manglende modning svækker både syrepumpen og cellens interne signalveje.
BDNF	Vækstfaktor for nervers overlevelse og plasticitet.	4	9	+125%	Ophobning af inaktive forstadier tyder på mangel på modent BDNF til hjernens vedligehold.
CHGA	Protein involveret i lagring og transport af hormoner.	49	99	+102%	Indikerer en ophobning af transportproteiner, der ikke bliver tømt eller processeret.
PAM	Enzym nødvendigt for den endelige aktivering af peptidhormoner.	48	91	+90%	Tyder på, at de sidste kemiske modifikationer af hormoner og neuropeptider er hæmmet.
PCSK1	Enzym der klipper store proteiner om til aktive hormoner.	6	20	+233%	Ophobning af inaktive enzymer tyder på blokering af aktivering.
PCSK1N  ProSAAS	Et regulatorisk protein, der hæmmer aktiviteten af PCSK1.	22	55	+150%	Høj forekomst blokerer aktivt for enzymatisk aktivering.
PCSK2	Enzym der aktiverer neuropeptider (f.eks. endorfiner).	3	16	+433%	Ophobning af inaktive enzymer; tyder på blokering af aktivering.
PENK Proenkephalin	Forstadie til de naturligt smertestillende enkephaliner.	26	63	+142%	Manglende omdannelse til aktive enkephaliner kan bidrage til nedsat smertetolerance.
POMC	Forstadie til bl.a. stresshormonet ACTH.	1	2	+100%	Ubalance i dette forstadie kan påvirke kroppens evne til at regulere stressrespons.
SCG1 CHGB	Medvirker ved dannelse af sekretoriske transportbobler.	133	249	+87%	Afspejler en ubalance i cellernes evne til at frigive signalstoffer.
SCG3	Binder neuropeptider til transportvejene i cellen.	90	147	+63%	Ophobning af inaktivt forstadie.
SCG5 7B2	Nødvendigt hjælpe-protein for aktivering af PCSK2.	16	40	+150%	Ophobning af inaktivt forstadie.
SST Somatostatin	Hæmmende hormon der regulerer neurotransmission.	13	33	+153%	Forhøjet inaktivt forstadie peger på generel ubalance i kontrolsystemet.
VGF	Protein involveret i energistofskifte og plasticitet.	105	152	+45%	Afspejler potentielle forstyrrelser i hjernens metaboliske regulering.

Hvad fortæller tallene os?

Tabellen viser et konsistent mønster: En voldsom ophobning af inaktive forstadier (precursors).

Det mest opsigtsvækkende er stigningen i PCSK1 og PCSK2. Det bekræfter Felipe Correa da Silvas fund fra obduktionerne, men med en vigtig detalje: I rygmarvsvæsken ser vi, at cellerne rent faktisk producerer enzymerne i store mængder, men de forbliver i deres inaktive transportform. De er med andre ord produceret, men aldrig ”pakket ud”.

Det samme gør sig gældende for de stoffer, de skal aktivere – som f.eks. BDNF (hjernepleje) og PENK (smertelindring). Vi ser en biologisk flaskehals, hvor råmaterialerne er til stede, men maskineriet, der skal starte processen, er gået i stå.

Hypotesen: En energikrise låser systemet

Hvorfor er systemet låst? Denne hypotese bygger bro mellem energimangel og denne enzymatiske blokering:

1. Energisvigt: På grund af en fejl i mitokondrierne ( via proteinet WASF3) mangler cellerne det nødvendige brændstof (ATP).
2. Syrepumpen stopper: Uden ATP kan cellens syrepumpe (v-ATPase) ikke fungere. Det betyder, at miljøet inde i cellens transportblærer ikke bliver surt nok.
3. Blokering af aktivering: Da enzymerne PCSK1 og PCSK2 kun kan aktiveres i et surt miljø, forbliver de inaktive. Dette forklarer de massive ophobninger af ATP6AP1 og ATP6AP2, som er nødvendige for at bygge pumpen.

Konklusion: I begyndelsen af sygdommen mangler ME/CFS-patienter ikke nødvendigvis enzymerne. De mangler ATP fra mitokondrierne til at drive v-ATPasen, der kan aktivere enzymerne.

(Men dette er kun en delkonklusion. Vi skal også have immunforsvarets rolle integreret i hypotesen. Det handler om komplementsystemet og synaptisk beskæring. Så der skal arbejdes videre på denne hypotese.)

Mere information om emnet

The emerging roles of vacuolar-type ATPase-dependent Lysosomal acidification in neurodegenerative diseases

Disorders of lysosomal acidification - the emerging role of v-ATPase in aging and neurodegenerative disease

The H+-ATPase (V-ATPase): from proton pump to signaling complex in health and disease

The lysosomal v-ATPase-Ragulator complex is a common activator for AMPK and mTORC1, acting as a switch between catabolism and anabolism

V-ATPase Dysfunction in the Brain: Genetic Insights and Therapeutic Opportunities

Referencer

1) Felipe Correa da Silva's præsentation:
https://www.youtube.com/watch?v=30DkFAXHjDI&t=5s

2) Schutzer SE, Angel TE, Liu T, Schepmoes AA, Clauss TR, Adkins JN, Camp DG, Holland BK, Bergquist J, Coyle PK, Smith RD, Fallon BA, Natelson BH. Distinct cerebrospinal fluid proteomes differentiate post-treatment lyme disease from chronic fatigue syndrome. PLoS One. 2011 Feb 23;6(2):e17287. doi: 10.1371/journal.pone.0017287. PMID: 21383843; PMCID: PMC3044169.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21383843/