DecodeME genet SUDS3 nedregulerer inflammation i mikroglia

DecodeME artiklen (1) udpegede en række gener, der kan være involveret i ME sygdomsmekanismen. Dette er beskrevet her:

DecodeME studiet afslører variationer i DNAet fra ME patienter

Et af generne er SUDS3 - SIN3A corepressor complex component SDS3. (SUDS3 kaldes også for SDS3).

DecodeME artiklen oplyser følgende om SUDS3 (1):

"SUDS3 encodes a protein that is a negative regulator of microglial inflammation (51). ME/CFS genetic risk at this locus, therefore, could act to suppress the microglial inflammatory response."


Sådan virker SIN3A komplekset

SIN3A er et proteinkompleks, der kan binde sig til enzymer kaldet histone deacetylaser (HDAC'er) og herved kan SIN3A histonedeacetylase komplekset "slukke" for udvalgte gener. 

Histoner er de spoler, hvorpå vores DNA er oprullet. Tilgængeligheden af DNAet styres ved at påsætte/fjerne acetylgrupper. 

Når acetyl grupperne fjernes, bliver det sværere for cellens maskineri at få adgang til DNA'et og transskribere generne. Man siger også, at gen ekspressionen er nedsat, og der bliver herved dannet mindre protein ud fra genet. 

HAT: Histone acetyltransferase sætter acetyl-grupper på histonerne. Dvs genet "tændes".
HDAC: Histone deacetylase fjerner acetyl-grupper fra histonerne. Dvs genet "slukkes"

Læs mere om dette i wikipedia: Histone acetylation and deacetylation


Sådan ser SIN3A komplekset ud

SIN3A komplekset har mange forskellige funktioner. Det kan man læse om i artiklen (2):

Co-repressor, co-activator and general transcription factor: the many faces of the Sin3 histone deacetylase (HDAC) complex

I figur 1A fra artiklen (2) kan man se en skematisk tegning af SIN3A komplekset med SUDS3 som komponent:

Sådan virker SUDS3 i SIN3A corepressor komplekset

Et studie har undersøgt SUDS3's funktion i mikroglia, som er hjernens immunceller. Man aktiverede mikroglia fra mus med Lipo Poly Sakkarid (LPS), som er en komponent fra bakterier. LPS anvendes ofte i laboratorieforsøg for at inducere inflammation. Ved inflammation aktiveres en biokemisk stivej, der hedder p38 MAP Kinase signalvejen. Denne proces kan begynde med at en anden kinase MAP3K5 (også kaldet ASK1) aktiveres. 

Forsøget viste, at MAP3K5 regulerede inflammationen i mikroglia igennem p38 MAP kinase stivejen. Og i celler uden SUDS3 var det inflammatoriske respons opreguleret. 

Dvs  SUDS3 regulerer mikroglial inflammation ved at fungere som en negativ regulator af p38 MAPK-signalvejen. Det sker primært ved at kontrollere ekspressionen af ​​den MAP3K5. Dette opnås ved at danne et kompleks med HDAC1, der binder til MAP3K5-promotoren, hvilket hæmmer MAP3K5-gen ekspressionen og dermed den inflammatoriske respons i mikroglia.

Figur 7C i artiklen (3) viser dette skematisk. (Husk at MAP3K5 = ASK1):

SIN3A og MAP3K5 regulerer mange forskellige processer 

Nu kan man stille spørgsmålet om SIN3A HDAC komplekset eller MAP3K5 påvirker andre processer i ME sygdomsmekanismen?

Det vil kræve mere ME forskning at finde ud af. Mens vi venter på det, kan se se om der er anden forskning i SIN3A eller MAP3K5, som måske kunne være relevant for ME.

Sammenhæng mellem SIN3A og hypoxia kunne måske være relevant?

Citat fra nedenstående artikel (4):

The SIN3A histone deacetylase complex is required for a complete transcriptional response to hypoxia

"SIN3A interference revealed that it participates in the downregulation of 75% of the hypoxia-repressed genes in endothelial cells. Unexpectedly, it also blunted the induction of 47% of the upregulated genes, suggesting a role for this corepressor in gene induction."

"Interestingly, recent reports in Saccharomyces and Drosophila (78) demonstrate that loss of SIN3 affect mitochondrial activity, suggesting an evolutionarily conserved role for SIN3 in the control of cellular energy production. Further studies will be required to test the role of SIN3A in the changes induced by hypoxia on mitochondrial function."

En anden artikel (5) viser MAP3K5 er involveret i ER stress og skade på endothelium. Det er ikke til at vide om SIN3A komplekset er involveret i processen.

Citat fra artiklen (5):

FOXP1‑induced DUSP12 alleviates vascular endothelial cell inflammation and oxidative stress injury induced by ox‑LDL via MAP3K5 signaling pathway

"Ox-LDL induced endoplasmic reticulum stress and endothelial cell injury through inflammasome activation mediated by the MAP3K5/NLRP3 signaling pathway (25)."

Referencer:

1) Initial findings from the DecodeME genome-wide association study of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.08.06.25333109v1
Genetics Delivery Team, Thibaud Boutin, Andrew D. Bretherick, Joshua J. Dibble, Esther Ewaoluwagbemiga, Emma Northwood, Gemma L. Samms, Veronique Vitart, Project and Cohort Delivery Team, Øyvind Almelid, Tom Baker, Malgorzata Clyde, Anne Connolly, Diana Garcia, Shona M. Kerr, Claire Tripp, Jareth C. Wolfe, Patient and Public Involvement, Jackie Goold, Gemma Hoyes, Sian Leary, Simon J. McGrath, Julie Milton, Anna Redshaw, Jim M. Wilson, Marketing and Communications Team, Helen Baxter, Danielle Boobyer, Claire Dransfield, Daphne Lamirel, Isabel Lewis, Nina Muirhead, Ella Ponting, Charles Shepherd, Alice Turner, University of Edinburgh Team, Sumy V. Baby, Sjoerd Beentjes, John Ireland, Ava Khamseh, Ewan McDowall, David Perry, Joshua Slaughter, Genetic Epidemiology of ME/CFS Consortium, Erik Abner, Cindy G. Boer, Estonian Biobank Research Team, Sarah Finer, Genes & Health Research Team, Hele Haapaniemi, Hanna M. Ollila, Beth Pollack, Judith Rosmalen, Erika Romppanen, Sirine Saafi, Richa Saxena, Nasa Sinnott-Armstrong, Anniina Tervi, Lea Urpa, Jesse Valliere, David A. van Heel, Management Team, Sonya Chowdhury, Andy Devereux-Cooke, Chris P. Ponting
medRxiv 2025.08.06.25333109; doi: https://doi.org/10.1101/2025.08.06.25333109
This article is a preprint and has not been peer-reviewed [what does this mean?]. It reports new medical research that has yet to be evaluated and so should not be used to guide clinical practice.

2) Adams GE, Chandru A, Cowley SM. Co-repressor, co-activator and general transcription factor: the many faces of the Sin3 histone deacetylase (HDAC) complex. Biochem J. 2018 Dec 14;475(24):3921-3932. doi: 10.1042/BCJ20170314. PMID: 30552170; PMCID: PMC6295471.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30552170/

3) Shen J, Lai W, Li Z, Zhu W, Bai X, Yang Z, Wang Q, Ji J. SDS3 regulates microglial inflammation by modulating the expression of the upstream kinase ASK1 in the p38 MAPK signaling pathway. Inflamm Res. 2024 Sep;73(9):1547-1564. doi: 10.1007/s00011-024-01913-5. Epub 2024 Jul 15. PMID: 39008037; PMCID: PMC11349808.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11349808/

https://link.springer.com/article/10.1007/s00011-024-01913-5

4) Tiana M, Acosta-Iborra B, Puente-Santamaría L, Hernansanz-Agustin P, Worsley-Hunt R, Masson N, García-Rio F, Mole D, Ratcliffe P, Wasserman WW, Jimenez B, Del Peso L. The SIN3A histone deacetylase complex is required for a complete transcriptional response to hypoxia. Nucleic Acids Res. 2018 Jan 9;46(1):120-133. doi: 10.1093/nar/gkx951. PMID: 29059365; PMCID: PMC5758878.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29059365/

5) Li Y, Gu L, Zhou J, Han C, Zang W. FOXP1‑induced DUSP12 alleviates vascular endothelial cell inflammation and oxidative stress injury induced by ox‑LDL via MAP3K5 signaling pathway. Exp Ther Med. 2023 Aug 3;26(3):450. doi: 10.3892/etm.2023.12149. PMID: 37614418; PMCID: PMC10443057.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37614418/