Raynaud's Syndrome, ME/CFS and TRPA1...?

King's College London has news:

Body's cold 'sensor' could hold key for frostbite and hypothermia treatments

And the article:

TRPA1 is essential for the vascular response to environmental cold exposure:

"A loss of cold-induced reflex recovery, associated with vasodilatation is a marker of peripheral vascular disease or injury, leading to painful conditions such as Raynaud’s disease."

And try to compare this knowledge with this:

Raynaud's Syndrome in Fibromyalgia & Chronic Fatigue Syndrome

Is there a connection between endothelial dysfunction and ME/CFS? And is TRPA1 involved?

Links:

Endothelial dysfunction in ME/CFS – and cytochrome CYP2C9

TRPA1 involvement in autonomic dysfunction in ME?

Glukokortikoid Receptor dysfunktion hos ME/CFS patienter

Dr. Amolak Bansal holdt et fremragende foredrag i Stockholm.

Foredraget kan ses her: Amolak Bansal på youtube

Amolak Bansal har tidligere skrevet om immundysfunktion hos ME/CFS patienter:

Altered functional B cell subset populations in patients with chronic fatigue syndrome compared to healthy controls

Denne gang fremlagde Amolak Bansal resultater, der viste reduceret glukokortikoid receptor (GR) funktion hos ME/CFS patienter. Dette skaber en form for ”funktionel Addisons”. Det vil sige, det er IKKE sygdommen addisons, men det minder om det. Lad os kigge nærmere på, hvad det betyder.

Glucocorticoider er steroid hormononer. Kortisol er kroppen naturlige glucocorticoid, mens syntestiske glucocorticoider anvendes udbredt som medicin til f.eks. astma og autoimmune sygdomme. Se også Glukokortikoider

Kortisol og receptor passer sammen som nøgle og lås, og den rette balance af kortisol og receptor skal være til stede i kroppen. En ubalance i kortisolniveauet kan føre til alvorlig livstruende sygdom. Forhøjet kortisol ses ved Cushings og for lav kortisol ses som sagt ved Addisons.

Det er allerede kendt viden, at ME/CFS patienter ligger lidt lavt i kortisolniveau, men det kan ikke forklare patienternes udtalte symptomer.

Den nye opdagelse som Amolak Bansal fremlagde er, at det er dysfunktion i receptor niveauet. Og herved fremstår ME/CFS patienter med symptomer, der minder om Addisons – heraf udtrykket fra Bansals foredrag ”functional Addisons”.

Glucocorticoid receptoren (GR) findes i mange varianter – kaldet isoformer. For nemheds skyld kigger vi kun her på de overordnende alfa og beta isoformer. GR-alfa kaldes den aktive isoform, der trænger ind i cellenkernen og sørger for effekten af kortisol – f.eks. de antiinflammatoriske egenskaber.

En øgning af GR-beta isoformen og en forholdvis reduktion af GR-alfa isoformen giver således en ”funktionel addisons”. Kortisolen virker således ikke tilstrækkeligt, når er er overvægt af GR beta isoformen.

Undersøgelsen som Amolak Bansal beskriver omfatter kun 8 patienter, så der skal naturligvis meget mere forskning til for at få bekræftet observationen. Men dette tidlige tegn på reduceret GR funktion tilbyder en fornuftigt forklaring på ME/CFS patienters udtalte og velkendte dårlige stress-respons.

Jeg hører sommetider, at forud for ME/CFS brød ud, har personen oplevet en stresset periode. Så hvad er hønen og ægget i det her? Var sygdommen undervejs, så stress-responset var ved at blive dårligt. Eller har stress været med til at påvirke udvikling af sygdommen?

Det bliver spændende at følge Amolak Bansals videre forskning.

Yderligere viden om glucocorticoid receptor:

Glukokortikosteroid

Glucocorticoid receptor

The biology of the glucocorticoid receptor: new signaling mechanisms in health and disease

Den her artikel er også interessant, idet ME/CFS proteom studiet (Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post-Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrom) fandt en opregulering af CDK5 signalvejen:

Cyclin-dependent kinase 5 differentially regulates the transcriptional activity of the glucocorticoid receptor through phosphorylation: clinical implications for the nervous system response to glucocorticoids and stress

ME/CFS, CRPS, autonom dysfunktion og HPV vaccine bivirkninger - sammenhæng?

Tilstande som

• Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS)
• Orthostatic Hypotension (OH)
• Orthostatic Dysregulation (OD)

kan forekomme alene eller i kombination med andre lidelser.

Myalgic encephalomyeltis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) ses ofte sammen med disse autonome dysreguleringer.

Flere HPV vaccine bivirkningsramte er diagnosticeret med POTS, og senest viser en artikel,

Peripheral Sympathetic Nerve Dysfunction in Adolescent Japanese Girls Following Immunization with the Human Papillomavirus Vaccine

at en række unge kvinder også har fået Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) i kombination med OH, OD og POTS. Artiklen oplyser, at disse kombinationer er set:

• CRPS –alene
• CRPS og OH
• CRPS og OD
• CRPS og POTS
• OH alene
• OD alene
• POTS alene

Det er således interessant, at ME/CFS, POTS, CRPS, OH og OD findes sammen i flere kombinationer. Man kunne således formode en fælles biokemi i sygdomsmekanismen.

Jeg har tidligere skrevet om sammenhængen mellem ME/CFS, POTS, HPV vaccine bivirkningsramte og en mulig autoimmun ætiologi:

POTS, ME/CFS, HPV vaccine bivirkninger og autoimmunitet

Mistanken synes yderligere styrket efter, at CRPS er kommet på banen. CRPS er ligeledes mistænkt for at være autoimmun af oprindelse.

Bemærk også, at det autoimmune angreb i CRPS er rettet mod "adrenergic and muscarinic" receptorer. Også i POTS og OH er der tidligere påvist auto antistoffer mod "adrenergic and muscarinic"  receptorer.

Spørgsmålet er om Regionerne eller Sundhedsstyrelsen har nedsat en dansk arbejdsgruppe, der målrettet søger svar og kigger på mulige behandlingsmetoder til disse patientgruppper?

Både ME/CFS patienter, patienter med CRPS og HPV vaccine bivirkningsramte har fået kaldt deres sygdom for "funktionel lidelse", hvor behandlingen normalt er kognitiv terapi. Men det er jo ikke korrekt behandling til autoimmun sygdom. Det er således yderst relevant at få undersøgt sammenhængen mellem lidelserne og få forsket videre i den mulige autoimmune sygdomsmekanisme. 

Relaterede blogindlæg:

Autoimmunitet mod adrenoreceptorer

Opmærksomhed på vaccine skader – har vi lært noget?

ME, POTS - autoimmune?

Referencer og yderligere artikler: 

Neuroinflammation, Neuroautoimmunity, and the Co-Morbidities of Complex Regional Pain Syndrome

Autoimmunity against the β2 adrenergic receptor and muscarinic-2 receptor in complex regional pain syndrome

Complex regional pain syndrome, prototype of a novel kind of autoimmunedisease

Longstanding complex regional pain syndrome is associated with activating autoantibodies against alpha-1a adrenoceptors

Autoantibody activation of beta-adrenergic and muscarinic receptors contributes to an "autoimmune" orthostatic hypotension

Autoimmune Basis for Postural Tachycardia Syndrome

Multiple Chemical Sensitivity, TRPA1 og aktivering af det autonome nervesystem og immunforsvaret

Aktivering af det autonome nervesystem gør dyr og mennesker klar til kamp eller flugt i forbindelse med farer. Det er sanserne, der fortæller, at der er fare på færde. En hunds gøen eller lugten af skovbrand advarer om, at man skal flytte sig. Så uden at have dybere kendskab til biokemi kan man logisk slutte, at der er forbindelse mellem sanserne og det autonome nervesystem. Forskere kortlægger efterhånden den biokemi, der ligger bag mekanismerne.

(Basisviden: Det sympatiske nervesystem danner sammen med det parasympatiske nervesystem det autonome nervesystem. Det sympatiske nervesystem gør det, forenklet set, muligt for kroppen at reagere hurtigt og målrettet på fare. Ref: http://da.wikipedia.org/wiki/Sympatiske_nervesystem )

Den kemiske forbindelse methyl anthranilate (som findes naturligt i skrællen på nogle citrusfrugter) kan anvendes til at skræmme fugle væk (”bird repellent”). Japanske forskere har fundet ud af, at receptoren TRPA1, som findes i neuronerne, aktiveres af methyl anthranilate: ”Heat and Noxious Chemical Sensor, Chicken TRPA1, as a Target of Bird Repellents and Identification of its Structural Determinants by Mulitspecies Functional Comparison”. Hermed har vi en teori om, at aktivering af TRPA1 aktiverer det autonome nervesystem.

Denne teori er eftervist i et forsøg med mus. Forskere udsatte mus uden TRPA1 receptor for dampe af de kemiske stoffer formalin, allyl isothiocyanate og acrolein. Musene havde mistet evnen til at flytte sig fra disse giftige påvirkninger. Musene vågnede heller ikke, når man udsatte dem for formalin dampe, mens de sov. Hermed kunne man konkludere, at TRPA1 detekterer kemikalier og inducerer undvigelsesadfærd og opvågning (autonom aktivering) fra søvn: "TRPA1 detects environmental chemicals and induces avoidance behaviour and arousal from sleep."

Aktivering af TRPA1 receptoren er således meget nyttigt, når det virker efter hensigten. Imidlertid er der et stigende antal artikler, der påpeger, at TRPA1 receptoren overaktiveres i sygdommen Multiple Chemical Sensitivity (MCS). Ligesom TRPA1 også er involveret i migræne og hovedpine ved udsættelse for forskellige kemikalier: Intraganglionic Signaling as a Novel Nasal-Meningeal Pathway for TRPA1-Dpendent Trigeminovascular Activation by Inhaled Enviromemental Irritants.

Sammenhængen mellem TRPA1 og ”arousal” (aktivering af det autonome nervesystem) synes jeg er interessant i forhold til MCS. Der eksisterer en hypotese om, at personlighed og angstoplevelse er knyttet til MCS: ”Attention to bodily sensations and symptom perception in individuals with idiopathic environmental intolerance Attention to bodily sensations and symptom perception in individuals with idiopathic environmental intolerance”.

Men hvad er hønen og ægget – og hvad er årsag og virkning - i det her? Er MSC patienter angste/bekymrede og lægger mere mærke til symptomer, og det skubber til sygdommen? Eller overaktiveres TRPA1 receptoren pga af en biokemisk fejl, og det skubber herved til en autonom arousal, som fejlfortolkes som bekymrede angste patienter? Eller kan aktivering af TRPA1 være involveret i en biokemisk angst-mekanisme?

Der kan naturligvis være forventningsangst og bekymring knyttet til MCS, som der kan til enhver sygdom. Patienter der har oplevet et hjerteanfald kan efterfølgende opleve hjertebanken af angst for et nyt anfald. Og har man flere gange fået udløst et migræneanfald af dufte, så bliver der tillært undvigelsesadfærd og mulig bekymring for at deltage i sociale sammenhænge, der kan medføre ubehagelige symptomer grundet det almene store forbrug af dufte i vores samfund. Afslapningsteknikker kan dæmpe angst ved alle former for sygdom, men må ikke forveksles med egentlig behandling.

En behandling af MCS må nødvendigvis rettes mod de biokemiske årsager. Et muligt bud på en behandling af MCS kunne måske være noget der dæmper TRPA1 receptoren, som foreslået i denne patentansøgning: PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A TRPA1 ANTAGONIST AND AN ANTICHOLINERGIC AGENT

En aktivering af immunforsvaret er også påvist ved MCS: ”An elevated pro-inflammatory cytokine profile in multiple chemical sensitivity.” Artiklen oplyser, at plasma nivauet af interleukin-1b, -2, -4, and -6 var signifikant (P < 0.001) øget hos MCS patienter i forhold til kontrolgruppen.

Der er en sammenhæng mellem IL-6 og TRPA1. Et forsøg har vist, at mus uden TRPA1 receptor kunne motionere uden at IL-6 steg, hvilket ellers er det normale: Investigating the potential role of TRPA1 in locomotion and cardiovascular control during hypertension

Et andet forsøg har vist, at fjernelse af af IL-6 transduceren gp130 i sensorisk neuroner dæmper mekano-nociception og nedregulerer TRPA1 ekspression: Deletion of Interleukin-6 Signal Transducer gp130 in Small Sensory Neurons Attenuates Mechanonociception and Down-Regulates TRPA1 Expression

TRPA1 er således en receptor, der interagerer med det autonome nervesystem og immunforsvaret. Disse egenskaber øger min mistanke om TRPA1s involvering i både ME/CFS, POTS og MCS.

En sidste spændende artikel jeg vil nævne er: H2S and NO cooperatively regulate vascular tone by activating a neuroendocrine HNO-TRPA1-CGRP signalling pathway. Jeg tror, at påvirkning af denne biokemiske stivej har betydningen for det overlap, der ses mellem ME/CFS, POTS, MCS og migræne.

ME/CFS patienter har for lidt ATP (energi)

Chantalle Moolman fra North West University South Africa har udgivet denne afhandling:

Quantification of selected energy and redox markers in blood samples of chronic fatigue syndrome patients

Som det oplyses i indledningen, så er der efterhånden mange artikler, der påpeger mitokondrie dysfunktion, oxidativt stress og energimangel hos ME/CFS patienter. Denne problematik er knyttet til cellernes basale funktioner, og det er vanskeligt at måle.

Chantalle Moolman har i sin afhandling optimeret på en biokemisk metode, så man kan måle på nukleotider i blodprøver.  Metoden hedder "liquid chromatography electrosprayionisation tandem mass spectrometry" (LC-ESI-MS/MS).

Forsøget viste, at mængden af energi i form af molekylet ATP er for lavt hos ME/CFS patienter i forhold til en rask kontrolgruppe.

ATP kan nedbrydes til ADP, AMP og adenin. Mængden af disse molekyler var højere hos ME/CFS patienter i forhold til den raske kontrolgruppe. Hypoxanthine og urinsyre var ligeledes forhøjet.  Det er yderligere tegn på nedbrydnings-processen   ATP → ADP → AMP → Adenosine → Inosine → Hypoxanthine → Xanthine → Urinsyre     forekommer hos ME/CFS patienter. 

Se processen i det biokemiske skema i figur 2.3 på side 14 (svarer til side 30 i den elektroniske udgave af pdf-filen) i afhandlingen. Figur 4.9 og 4.10 på side 70-72 (svarer til side 86-88 i den elektroniske udgave af pdf-filen) viser målingerne af nukleotiderne fra henholdvis ME/CFS patienter og rask kontrolgruppe.

Der er således fin overensstemmelse med ME/CFS patienters symptomer på ekstrem fysisk udmattelse og de biokemiske målinger. 

Vil man forstå cellens energiomsætning bedre, kan det anbefales at læse disse afsnit: Adenosintrifosfat og Citronsyrecyklus.

Chantalle Moolman har yderligere målt på NADPH, som ligger for lavt hos ME/CFS patienter i forhold til den raske kontrolgruppe. Og på NADP og NAD som ligger for højt. 

NADPH udgør den reducerende faktor i de biosyntetiske processer og under de oxidation-reduktion forløb, der indgår i beskyttelsen mod giftigt ROS (reaktive oxygen species/frie radikaler). NADPH sørger også for dannelsen af GHS (reduceret glutathion) og for at danne frie radikaler i immun-cellerne. Det kaldes også for "respiratory burst".

Hermed har vi nogle processer, som er forstyrret hos ME/CFS patienter. Vi kan nu søge på disse stikord "glutathione" og "respiratory burst" og se om vi finder artikler, der tyder på problemer med disse biokemiske processer hos ME/CFS patienter. Og der er hurtig gevinst ved en simpel søgning på nettet:

Increased ventricular lactate in chronic fatigue syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology

Immune and hemorheological changes in chronic fatigue syndrome:
"These results indicate immune dysfunction as potential contributors to the mechanism of CFS, as indicated by decreases in neutrophil respiratory burst, NK cell activity and NK phenotypes."

Analysis of Neutrophil Function in Severe and Moderately Affected Chronic Fatigue Syndrome Subjects:
"Preliminary data from CFS subjects showed differences in neutrophil function based on respiratory burst and phagocytic activity when compared to the control group. These results suggest that differences in neutrophil function in CFS patients may contribute to CFS related immune dysfunction."

Jeg vil også lige nævne en anden sammenhæng til manglende glutathione: ME, MCS, TRPA1 og glutathion

Der er således nogen sammenhænge, som man bør kigge videre på og forstå bedre.

Lav NADPH er tidligere påvist hos ME/CFS patienter i denne artikel: Assessment of the Energy Metabolism in Patients with Chronic Fatigue Syndrome by Serum Fluorescence Emission 

Og lav ATP er tidligere påvist hos ME/CFS patienter af Sarah Myhill. 

Lav NADPH og ATP er ikke unikke kendtegn ved ME/CFS. Det vil sikkert også kunne påvises i andre fatigue-relaterede sygdomme. Men det viser, at der er en patologisk proces i gang, og man bør finde årsagen til denne proces, og søge efter medicin, der kan afhjælpe den biokemi, som ikke fungerer korrekt. 

Niveauet af NADPH og ATP er ikke noget, som man kan få målt hos sin egen læge. Det er vanskelige analyser, der hører til i et forskningslaboratorium - desværre. Og indtil der bliver etableret en måle-metode, som den praktiserende læge kan krydse af på sin liste, så må ME/CFS patienter leve med myten om, at ME/CFS ikke kan måles og vejes, og derfor ikke eksisterer. Det er de RUTINE-mæssige målemetoder, der IKKE eksisterer!

Central sensibilisering som forklaringsmodel - vær kritisk!

Jeg vil henlede opmærksomheden på denne tankevækkende redaktionelle kommentar fra Fernando Cervero i Scandinavian Journal of Pain:

Central sensitization and visceral hypersensitivity: Facts and fictions

Central sensitization - på dansk: central sensibilisering - er anvendt som forklaringsmodel på smerter. Og begrebet er endda udvidet til at skulle forklare en lang række lidelser, som bl..a. ME/CFS, Irritabel tyktarm (IBS) og Multiple Chemical Sensitivity (MCS). Disse lidelser bliver desværre også kaldet funktionelle lidelser, hvor central sensibilisering også er foreslået som forklaringsmodel.

Fernando Cerveros starter sin  kommentar med at fremhæve, at nogen fandt på at fremvise vikinger med horn på deres hjelme. Det er en historisk fabrikation. Det har ikke fundet sted. Men vi har set det så mange gange, at vi altid forestiller os vikinger sådan.  Han skriver videre: "But just because something is repeated many times it does not make it true." - Men bare fordi noget er gentaget mange gange, det gør det ikke sandt.

Han påpeger videre flere svagheder i teorien om central sensibilisering, og skriver, at den fremherskende tro på, at uforklaret smerte skyldes CNS hypersensitivitet forårsaget af central sensibilisering er en fortolkning som mangler eksperimentel og klinisk evidens. At give denne begrundelse til patienterne kan medføre utilstrækkelig behandling og forhindre videre udredning.

Han nævner fibromyalgi, som et eksempel, hvor man har anvendt central sensibilisering som forklaringsmodel. Og at man nu er ved at ændre opfattelsen af dette på grund af de ny forskning. Her henviser han til artiklerne:

Small fibre pathology in patients with fibromyalgia syndrome

Objective evidence that small-fiber polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia

Han slutter sin kommentar med en opfordring til altid at stille spørgsmålstegn ved eksisterende dogmer. Og ikke bare tage en "handy forklaring" som givet, fordi den er gentaget mange gange. Det er den eneste måde at komme videre på og forstå komplekse smerte syndromer. 

Forskere finder genetisk årsag til irritabel tyktarm - IBS

Mave/tarm gener kan have mange forskellige årsager. Nu har forskere fundet ud af, at en del af de mennesker som har irritabel tyktarm - Irritable Bowel Syndrome (IBS) - i virkeligheden har en genetisk defekt. 

En del patienter har både forstyrrelser i hjerterytmen og IBS, og disse symptomer hænger sammen og er knyttet til den genetiske defekt i genet SCN5A, som påvirker funktionen af ionkanalen NaV1.5.

En sådan opdagelse åbner op for muligheden, at man kan "skræddersy" medicin, der påvirker denne ionkanal.

Læs artiklen om opdagelsen: 

Mayo Clinic Researchers Find Genetic Clue to Irritable Bowel Syndrome

Den videnskabelige artikel over opdagelsen er her:
Loss-of-Function of the Voltage-Gated Sodium Channel NaV1.5 (Channelopathies) in Patients With Irritable Bowel Syndrome:
"Conclusions: About 2% of patients with IBS carry mutations in SCN5A. Most of these are loss-of-function mutations that disrupt NaV1.5 channel function. These findings provide a new pathogenic mechanism for IBS and possible treatment options."

ME/CFS/POTS - decreased bioavailability of NO?

A new interesting POTS article:

Blunted Cerebral Blood Flow Velocity in Response to a Nitric Oxide Donor in Postural Tachycardia Syndrome (POTS): "We conclude based on the current study outcomes decreased bioavailability of NO is apparent in the vascular beds resulting in a down regulation of NO receptor sites, ultimately leading to blunted responses to exogenous NO."

And we have the presentation from Fluge and Mella:

B-lymfocytt deplesjon og sykdomsmekanismer ved kronisk utmattelsessyndrom/ myalgisk encephalopati (ME/CFS)

They also mention a hypothesis about NO bioavailability in ME/CFS.

Now, what if, the blunted blood flow results in diminished O2 to the cells - will H2S be elevated as compensation?

H2S is elevated in POTS:

Plasma hydrogen sulfide in differential diagnosis between vasovagal syncope and postural orthostatic tachycardia syndrome in children

Postural orthostatic tachycardia syndrome with increased erythrocytic hydrogen sulfide and response to midodrine hydrochloride

And how do CO, NO and H2S work together to regulate cerebrovascular circulation?

Carbon monoxide and hydrogen sulfide: gaseous messengers in cerebrovascular circulation

Involvement of endothelial-derived relaxing factors in the regulation of cerebral blood flow

Further reading:

Hydrogen Sulfide as an Oxygen Sensor

Basic knowledge NO - H(2)S - CO interaction - where to begin

ME/CFS, POTS - carotid body and gasotransmitters

ME, POTS, H(2)S, NO - hvad er sammenhængen?

Hydrogen sulfide, ME/CFS, POTS and TRPA1

Roles of nitric oxide, carbon monoxide, and hydrogen sulfide in the regulation of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis

Samråd og høring om begrebet funktionelle lidelser

I morgen tirsdag den 20. maj 2014 skal sundhedsminister Nick Hækkerup i samråd i folketinget om funktionelle lidelser: Åbent samråd om diagnosen funktionelle lidelser

Begrebet funktionelle lidelser og bodily distress syndrome (BDS) er betegnelser, som har fundet anvendelse i sundhedssystemet for en række sygdomme i stedet for at anvende de retmæssige WHO diagnose betegnelser.

Dette har mødt massiv modstand blandt patienter og patientforeninger, der gentagne gange har henvendt sig til sundhedspolitikerne. Dette resulterede i en høring i folketinget, som nu bliver fulgt op at et samråd.

Myalgisk encephalomyelitis (ME), neurologisk WHO diagnosekode G93.3, er én af de somatiske sygdomme, som forsøges indlemmet under den forskningsbaserede psykiatriske diagnosebetegnelse BDS. Samtidig forsøges sygdommen behandlet med kognitiv terapi og mindfulness meditation i stedt for at igangsætte somatiske behandlingsformer, som har vist gode resultater i udlandet. Dette har medført massiv modstand fra ME patienters side, der føler sig frarøvet muligheden for at modtage virksom immunologisk behandling i kliniske afprøvninger af medicin som Rituximab og Anakinra.

ME Foreningens brev til Sundhedsstyrelsen beskriver situation meget tydeligt:

http://www.me-foreningen.dk/images/stories/me-cfs/pdf/brev%20fra%20me%20til%20specialeplanlgningen%20sst%202014.pdf

Jeg har også i dette blogindlæg forsøgt at ridse situationen op: ME/CFS – forskellige holdninger til diagnosticering og behandling
http://www.followmeindenmark.blogspot.dk/2013/12/mecfs-forskellige-holdninger-til.html 

Lægen Stig Gerdes har også gjort indsigelser i forbindelse med samrådet, SUU Alm.del Bilag 414
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/SUU/bilag/414/index.htm

Nedenstående findes en del links i forbindelse med disse omstændigheder

Sundhedsminister Nick Hækkerup er i åbent samråd om funktionelle lidelser den 20. maj 2014 kl. 15.00:
http://www.ft.dk/Folketinget/udvalg_delegationer_kommissioner/Udvalg/Sundhedsudvalget/Nyheder/2014/05/20%2005%202014%20Abent%20samrad%20om%20diagnosen%20funktionelle%2020140520_150000%201133594%201133592.aspx?param1=abb

SUU, Alm. del spørgsmål 704
Spm. om uddybende beskrivelse af fordelingen af underliggende diagnoser blandt personer med Bodily Distress Syndrome (BDS), som forskningsklinikken for funktionelle lidelser har behandlet (f.eks. fibromyalgi, piskesmæld, irritabel tyktarm, ME osv.), til ministeren for sundhed og forebyggelse
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/SUU/spm/704/index.htm

 Svar på spørgsmål 704
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/spm/704/svar/1136550/1369434.pdf

Spørgsmål 612
”Vil ministeren oplyse, hvor mange patienter med funktionelle lidelser, der har været behandlet på forskningsklinikken for funktionelle lidelser, herunder hvilke diagnoser patienterne har haft, og hvor mange der er blevet hjulpet? Vil ministeren desuden oplyse, hvor længe patienterne har været under behandling, og hvordan man følger op på patienterne?”
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/SUU/spm/612/index.htm

Svar på spørgsmål 612 om funktionelle lidelser
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/spm/612/svar/1128294/1357753/index.htm

Høring i folketinget om funktionelle lidelser den 19. marts 2014
http://www.ft.dk/webtv/video/20131/suu/tv.2106.aspx

Præsentationer fra Sundheds- og Forebyggelsesudvalgets høring den 19. marts 2014 om funktionelle lidelser
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/SUU/bilag/324/index.htm

Information indsendt til folketinget

Informationsark om ME - ikke en funktionel lidelse" fra ME Foreningen
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/312/1347108/index.htm

Henvendelse til folketinget med ny viden om Myalgisk encephalomyelitis – Nyt studie bekræfter defekt ilt-udnyttelse/optagelse hos ME patienter
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/399/1367099/index.htm
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/SUU/bilag/399/index.htm

SUU, Alm. del - bilag 350
Henvendelse af 1/4-14 fra ME Foreningen vedr. funktionelle lidelser
Information til Sundheds- og Forebyggelsesudvalget om forsknings- og behandlingsmuligheder for Myalgisk encephalomyelitis (ME) – også kaldet for funktionel lidelse
Professor Henrik Nielsen fra Ålborg Universitetshospital har besøgt forskere i Norge, der behandler ME patienter med Rituximab. Henrik Nielsen tilbyder sin hjælp, hvis der kommer en opgave igennem det politiske niveau.
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/350/1353693/index.htm
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/SUU/bilag/350/index.htm

SUU, Alm. del - bilag 348
Henvendelse af 31/3-14 fra Helle Nielsen vedr. funktionelle lidelser
Kopi af brev til regionerne om opdatering af lægehåndbogen
Anmodning om opdatering af informationer om Myalgisk encephalomyelitis påsundhed.dk
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/SUU/bilag/348/index.htm
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/348/1353659/index.htm

Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2013-14 SUU Alm.del Bilag 335
Anvendelse af præcise diagnosekriterier til Myalgisk encephalomyelitis
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/335/1349878/index.htm

Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2013-14 SUU Alm.del Bilag 331
Oplæg til forskning i komplekse sygdomme – beskrivelse af OMICS mm
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/331/1349391/index.htm

Cand Scient i biokemi, Vibeke Vinds indlæg om ME Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2013-14
SUU Alm.del Bilag 334
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/334/1349873/index.htm

WHIPLASH er en BIOKEMISK sygdom af Marianne Sandberg Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2013-14 SUU Alm.del Bilag 274
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/274/1333457/index.htm

SUU, Alm. del - bilag 371
Henvendelse af 2/4-14 fra Bente Stenfalk vedr. funktionelle lidelser
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/371/1361060/index.htm

Pressedækning og læserbreve m.m.

TV2 Norge om film om ME og interview med politkere
http://www.tv2.no/v/814194/

Video fra demonstration mod funktionelle lidelser og TERM modellenfra i Aarhus den 15. maj 2014:

http://www.youtube.com/watch?v=6Fia3BZiym0

Dagens medicin i et interview med Per Fink:
Læge lagt for had
http://www.dagensmedicin.dk/

Video der omtales i interviewet
Action Karina - Myalgic Encephalomyelitis (ME)
http://www.youtube.com/watch?v=K2wkMuQB_NY

Omstridt læge om funktionelle lidelser: Folk er ikke psykisk syge
http://nyhederne.tv2.dk/samfund/2014-04-29-omstridt-l%C3%A6ge-om-funktionelle-lidelser-folk-er-ikke-psykisk-syge

TV2 Go’ Aften Østjylland sætter i aften, den 5. maj kl. 18.15 og 21.15, fokus på funktionelle lidelser, som er en gruppe af sygdomme, hvor man har fysiske symptomer, som gør det svært at fungere i dagligdagen. TV2 Østjylland live:
http://www.tv2oj.dk/arkiv?video_id=46634&autoplay=1

Sår tvivl om behandling
http://www.tv2oj.dk/artikel/209502:Oestjylland--Saar-tvivl-om-behandling

Lægedirektør: Funktionelle lidelser sætter læger under pres
http://nyhederne.tv2.dk/samfund/2014-04-29-l%C3%A6gedirekt%C3%B8r-funktionelle-lidelser-s%C3%A6tter-l%C3%A6ger-under-pres

Lægernes uenighed gavner ikke patienterne
http://jyllands-posten.dk/aarhus/meninger/breve/ECE6635140/laegernes-uenighed-gavner-ikke-patienterne?ref=lokalavisen

Kampen om diagnoserne
http://www.information.dk/492080#comment s

Læges opråb til lægestanden: Stop diagnose-jagten
http://ekstrabladet.dk/ekstra/klummer/article2243662.ece

Ti patientforeninger: Vi vil ikke stemples som psykisk syge
http://www.information.dk/492004

Hver syvende lider af uforklarlige sygdomme
http://politiken.dk/forbrugogliv/sundhedogmotion/ECE2238933/hver-syvende-lider-af-uforklarlige-sygdomme/

Hver syvende dansker har en uforklarlig sygdom -
http://jyllands-posten.dk/livsstil/sundhed/ECE6572158/hver-syvende-dansker-ramt-af-uforklarlig-sygdom?ref=ni.dk

BT: Mange danskere lider af uforklarlige sygdomme
http://m.bt.dk/?article=28649639-Mange-danskere-lider-af-uforklarlige-sygdomme

Danmarks mest oversete folkesygdom til høring
http://nyhederne.tv2.dk/samfund/2014-03-18-danmarks-mest-oversete-folkesygdom-til-h%C3%B8ring

Parliament Hearing for Confined Danish ME Patient Karina Hansen Tomorrow
http://guardianlv.com/2014/03/parliament-hearing-for-confined-danish-me-patient-karina-hansen-tomorrow/

Fight over Diagnosis Leads to Hearing
http://cfstreatment.blogspot.dk/2014/03/fight-over-diagnosis-leads-to-hearing.html?spref=tw

Politikere om funktionelle lidelser: Der skal gøres noget nu
http://nyhederne.tv2.dk/samfund/2014-03-19-politikere-om-funktionelle-lidelser-der-skal-g%C3%B8res-noget-nu

Udsendelse i aftenshowet
http://www.dr.dk/tv/se/aftenshowet/aftenshowet-417#!/

Sundhedsminister Nick Hækkerup opfordrer til spørgsmål på sin facebook profil:
https://www.facebook.com/nickhaekkerup

Spørgsmål til sundhedsministeren:
”Kære Nick. I udlandet sker der store fremskridt med forskning i sygdommen Myalgisk encephalomyelitis (også kaldet Chronic Fatigue Syndrome). Norge har haft gode resultater med medicinen Rituximab og nu starter et fase 3 forsøg: https://helseforskning.etikkom.no/ikbViewer/page/prosjekterirek/prosjektregister/prosjekt?p_document_id=455844&p_parent_id=461996&_ikbLanguageCode=n ME Foreningen i Danmark har i et brev på folketingets hjemmeside gjort opmærksom på, at en dansk professor har besøgt de norske forskere og vil påtage sig en opgave med yderligere hjælp til danske ME patienter, hvis han bliver stillet opgaven igennem det politiske niveau. Vil du stille denne opgave, så alvorligt syge danske ME patienter kan få den første hjælp til behandling igennem klinisk afprøvning af medicin? Der er også andre typer af medicin, som muligvis vil hjælpe. Den danske professor har indsigt i dette. mvh Helle”

Hjemmeside om retten til at konvertere diagnoser
http://www.funktionellidelse.dk/omrettentilatkonverterediagnoserside1.html

Fra ME Foreningens hjemmeside

Input til specialeplanlægningen vedrørende Myalgisk encephalomyelitis (ME), G93.3
http://www.me-foreningen.dk/images/stories/me-cfs/pdf/brev%20fra%20me%20til%20specialeplanlgningen%20sst%202014.pdf

Anmodning om oprettelse af læge-tværfaglige centre til ME og POTS patienter
http://www.me-foreningen.dk/images/stories/me-cfs/pdf/brev%20til%20regioner%20og%20sundhedsstyrelse.pdf

Svar fra regionen til ME Foreningen
http://www.me-foreningen.dk/images/stories/me-cfs/pdf/svar%20til%20rebecca%20hansen%20om%20lgetvrfalige%20centre%20til%20mepots%20patienter%20dok1597164.pdf

ME Foreningen spørger SST om diagnosekoder i 2013
http://www.me-foreningen.dk/images/stories/me-cfs/forside/8.4.13.brev%20til%20sst%20.pdf

Svar fra SST
http://www.me-foreningen.dk/images/stories/me-cfs/forside/17.05.sst%20svar.pdf

“Danske ME/CFS-patienters helbredsrelaterede livskvalitet (EQ-5D) og livstilfredshed
2013-2014” Forfatter: PHD-stipendiat Michael Falk Hvidberg
Aalborg University, Danish Center for Healthcare Improvements,
http://www.dchi.aau.dk/
http://www.me-foreningen.dk/images/stories/me-cfs/pdf/me%20rapport_12032014_final.pdf

Norske nyheder og information om ME

Blomst og penger til ME-forskere

Her får ME-forskerne på Haukeland nye 1,5 millioner kroner fra ME-foreningen. - Alt vi klarer å samle inn går til arbeidet deres, sier styremedlem
http://www.bt.no/nyheter/lokalt/Blomst-og-penger-til-ME-forskere-3116621.html#.U3NMJvl_sZN

Norges ME-forening overleverer 1.5 millioner kroner til Haukeland
Norges ME-forening overfører midlene vi har samlet inn så langt. En sjekk på 1.5 millioner kroner ble i dag levert til professor Olav Mella under visningen av dokumentaren Sykt Mørkt.
http://me-forskning.no/norges-me-forening-overleverer-1-5-millioner-kroner-til-haukeland/

ME-pasienter mangler helsetilbud
Kristine var en helt vanlig frisk og oppegående jente, men i 2005 fikk hun en influensalignende sykdom. Den gikk aldri skikkelig over, og hun ble bare verre og verre. Etter seks år og en eksperimentell medisin, snudde endelig alt.
http://www.tv2.no/v/814194/

Norske nyheder med ME syge Maria
http://tv.nrk.no/serie/distriktsnyheter-oestfold/dkos99051214/12-05-2014#t=2m30s

ME-syke Maria venter på livet
http://www.sa.no/lokale_nyheter/article7346827.ece

Mor pleier tre ME-syke barn
Eldstesønnen ligger i mørket på tiende året. Også de to andre barna til Kjersti Krisner har ME. Hun håper på ny forskning. Eller et mirakel.
http://www.aftenposten.no/nyheter/iriks/Mor-pleier-tre-ME-syke-barn-7561344.html#.U24BYvl_t4

Ny film om ME:
Sykt mørkt: Hvor sykt er det ikke at unge mennesker må ligge totalt isolert i mørket. På ubestemt tid.
Sykt Mørkt er en ny dokumentarfilm som følger ME-syke Kristine og Bjørnar i en periode over seks år.
http://vimeo.com/93525737

Flere nyheder om ME fra udlandet

Dr. Sonya Marshall-Gradisnik er tæt på biomarkør til ME/CFS
Queensland researchers hopeful of Chronic Fatigue breakthrough
Researchers at Griffith University say the discovery of biological markers means they're on the cusp of a breakthrough diagnostic test for Chronic Fatigue Syndrome.
http://www.abc.net.au/news/2014-05-16/queensland-researchers-hopeful-of-chronic-fatigue/5459154?section=qld

Patentansøgning med den australske forsker Sonya Marshall-Gradisniks navn på:
Biomarkers for chronic fatigue syndrome
WO 2010099568 A1
https://www.google.dk/patents/WO2010099568A1?cl=en&dq=patents+sonya+marshall-gradisnik&hl=da&sa=X&ei=l8t5U42AKqyQ4gT9t4GgBg&ved=0CDkQ6AEwAA

Forskerægteparret Light er også tæt på en biomarkør til ME/CFS
Sufferers of chronic fatigue, fibromyalgia have hope in new diagnostic tool
http://www.deseretnews.com/article/865603384/Sufferers-of-chronic-fatigue-fibromyalgia-have-hope-in-new-diagnostic-tool.html

Patentansøgningen på Lights biomarkør opdagelse:
Sensory receptors for chronic fatigue and pain and uses
US 20140107152 A1
http://www.google.com/patents/US20140107152

How doctors are failing to spot the brain injury that could be behind 30,000 cases of 'chronic fatigue'
http://www.dailymail.co.uk/health/article-2631263/How-doctors-failing-spot-brain-injury-30-000-cases-chronic-fatigue.html#ixzz329IO7FGB

Afprøvning af medicinen Anakinra til Myalgisk encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome

Det hollandske universitet Radboud University vil foretage et forsøg for at afklare, om man kan behandle ME/CFS med medicinen Anakinra. Den er kendt under handelsnavnet Kineret.

Det er en medicin, som anvendes til den autoimmune sygdom Rheumatoid arthritis. Anakinra hæmmer det inflammatoriske interleukin IL-1.

På clinicaltrials.gov kan man læse den kliniske forsøgsprotokol NCT02108210. Medicinen vil blive givet som subkutan indsprøjtning daglig (100 mg/dag) i en periode på 4 uger. 

Forsøget er lige påbegyndt og forventes afsluttet december 2015.

Nyt studie bekræfter defekt ilt-udnyttelse/optagelse hos ME patienter

Kardiopulmonær motionstest (cardiopulmonary exercise testing, CPET) viser objektive data for menneskers fysiske ydeevne og kan afsløre og dokumentere fysisk svækkelse ved sygdom.[1] Forskellige værdier kan måles og beregnes ud fra en kardiopulmonær motionstest. VO2max og VO2peak er ofte benyttede værdier. De er udtryk for iltoptagelsen/iltudnyttelsen under testen. VO2max kaldes populært for konditallet. VO2max og VO2peak bliver ofte benyttet, som om de var synonymer, men man skal være opmærksom på, at de er forskellige. En nærmere gennemgang af forskellen kan for særligt interesserede læses i nedennævnte reference.[2]

Til vurdering af ME patienters tilstand er VO2peak benyttet i flere undersøgelser. Forskere har således udført kardiopulmonær motionstest på moderat syge ME patienter to gange med 24 timers mellemrum. Første test viser et meget lavt VO2 peak, som er sammenligneligt med VO2 peak for meget utrænede personer. Anden test viser et signifikant lavere VO2 peak samt en række andre data, som også er udtryk for fysisk svækkelse ved test nr 2.[3], [4], [5]

Årsagen til at man ikke benytter alvorlig syge ME patienter til disse studier, er at de er for syge til at kunne gennemføre testen.

Forværring af ME efter aktivitet/motion er kernesymptomet ved ME og kaldes Post Exertional Malaise (PEM). De to gange test, der viser den forringede iltoptagelse, VO2 peak, er et så markant kendetegn ved sygdommen, at forskerne har foreslået metoden anvendt i diagnostisk øjemed.

Men nu er det sådan med forskning, at sådanne opdagelser skal gentages og bekræftes af en anden forskergruppe, hvor der indgår et andet hold patienter og hvor der anvendes et andet testlaboratorium. Man skal være sikker på, at resultaterne er korrekte og reproducerbare.

Nu er forsøget blevet gentaget af en anden forskergruppe, og resultatet er blevet bekræftet! Det er korrekt og reproducerbart, at ME patienter har ringere VO2 peak dagen efter de har anstrengt sig ved den første test. Raske mennesker har samme VO2 peak, når man tester dem to dage i træk

De to gange kardiopulmonar stest kaldes på engelsk ”Repeat cardiopulmonary exercise tests (CPETs). Artiklen, der har eftervist ME patienters fysiske nedsatte funktionskapacitet ved to-dages test, hedder:

Inability of myalgic encephalomyelitis / chronic fatigue syndrome patients to reproduce VO2peak indicates functional impairment [6]

Moderat syge ME patienter kan berette, at de på en udhvilet dag kan udføre mindre aktiviteter, men næste dag er sygdomme blusset op, og de må ofte hvile i flere dage. ME patienter bliver ofte mødt med uforståenhed og endda skepsis over for dette fænomen. Det ligger så dybt i vores opfattelsesevne, at motion er sundt og godt for alle, at det kan være svært at forstå, at motion kan være skadeligt for ME patienter.

Men syg eller rask så har kroppen alligevel brug for motion. Så udfordringen for ME patienter er at udføre netop så megen aktivitet, som de kan tåle uden at forværre sygdommen.

Det er vigtigt ved vurderingen af ME patienter, at der udføres de to test – og ikke blot én test, som man normalt gør. Den første test på en moderat syg ME patient vil ofte blot afsløre en fysisk dekondtionering, der svarer til meget utrænede mennesker. Men den næste test afslører, at ME patienter ikke reagerer normalt på motion og er langt mere funktionsnedsatte end man umiddelbart kan vurdere ud fra den første test.

Man ved ikke hvad den manglende ilt-levering/ilt-udnyttelse hos ME patienter skyldes. Men resultaterne af disse undersøgelser tilbyder en forklaring på, hvorfor ME patienter rapporterer om forværring, når de prøver at træne sig gradvist op.

Idet den forringede ilt-levering/ilt-udnyttelse hos ME patienter nu er blevet bekræftet i et uafhængigt forsøg, kan man håbe, at forskere vil samarbejde om at finde årsagen til den manglende ilt-udnyttelse og den medfølgende funktionsnedsættelse.

Bemærk at den almindelige foreslåede behandling med kognitiv terapi til ME patienter naturligvis ikke har nogen effekt på en manglende udnyttelse af ilt. Kognitiv terapi er et værktøj til at håndtere kronisk sygdom.

Tidligere blogposts om motion: 

 
Forholdsregler ved træning af ME/CFS og POTS patienter

Almindelig træning forværrer ME patienters tilstand

Professor Snells foredrag ved FDA workshoppen

ME og fysisk aktivitet

Klima og Sol om motion til ME/CFS patienter

Referencer:

[1] Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET) & Evaluating Functional Capacity (powerpoint præsentation)
http://www.hhs.gov/advcomcfs/meetings/presentations/presentation_10132010_snell-stevens.pdf

[2] The term VO2 max has almost become common English usage for the highest VO2 obtained during a CPET. This article clearly explains the difference between VO2 max and VO2 peak.
http://www.cpxinternational.com/index.php?option=com_content&view=article&id=28:vo2-peak-vs-vo2-max&catid=13:perpsectives&Itemid=12

[3] VanNess JM, Snell CR, Stevens SR: Diminished cardiopulmonary capacity during  post-exertional malaise. J Chronic Fatigue Syndr 2007, 14:77–85. http://www.cfids-cab.org/MESA/VanNess.pdf

[4] Snell CR, Stevens SR, Davenport TE, Van Ness JM: Discriminative validity of metabolic and workload measurements to identify individuals with chronic fatigue syndrome. Phys Ther 2013, 93:1484–1492. http://ptjournal.apta.org/content/early/2013/06/26/ptj.20110368.abstract

[5] Vermeulen RC, Kurk RM, Visser FC, Sluiter W, Scholte HR: Patients with chronic fatigue syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med 2010, 8:93.

http://www.translational-medicine.com/content/pdf/1479-5876-8-93.pdf

[6] Inability of myalgic encephalomyelitis / chronic fatigue syndrome patients to reproduce VO2peak indicates functional impairment af Betsy A Keller , John Luke Pryor, Ludovic Giloteaux, Journal of Translational Medicine 2014, 12:104 doi:10.1186/1479-5876-12-104
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24755065

CDK5, ME and EHS

...continued from previous post CDK5, ME and TRPA1: “Is the Cdk5 upregulation in ME responsible for other phosphorylations? What might Cdk5 further have on its conscience? To be continued…”

I found an article that might have an answer:

This study, Bioinformatic survey for new physiological substrates of Cyclin-dependent kinase 5, resulted in a very promising list of 132 putative phosphorylation sites for Cdk5, of which, 51 are specifically phosphorylated in brain tissue, and some are involved in functions regulated by Cdk5 such as axonal growth, synaptic plasticity and neurotransmission. Other phosphorylation sites in the researcher’s list suggest that Cdk5 might regulate processes through mechanisms not previously recognized such as the control of mRNA splicing.

I picked a few concrete suggestions from the list of putative sites phosphorylated by CDK-5 detected in vivo in brain samples:

• NOS, nitric oxide synthase
• Protein TANC1, tetratricopeptide repeat, ankyrin repeat and coiled-coil containing 1, postsynaptic scaffold protein
• Protein TANC2, tetratricopeptide repeat, ankyrin repeat and coiled-coil containing 2, postsynaptic scaffold protein
• MAST1, microtubule asscociated serine/threonine protein kinase 1, postsynaptic protein that interact with beta-2-syntrophin
• Metabotropic glutamate receptor 1

Dysregulated NOS is a hypothesis in ME.

And the proteins participate in a synaptic protein complex of: NMDAR, PSD-95, TANC1/2, nNOS, β2-syntrophin and MAST1. And glutamate is involved in the regulation of the complex.

nNOS is localized to NMDAR by the PDZ-domain adaptor protein PSD95.

Is there a CDK5 dysregulation of the nNOS – NMDAR complex in ME?

And I found a little more to the puzzle:

In the previous CKD5-blogpost I mentioned the ME-MCS connection. Another connection is the MCS-Electromagnetic Hypersensitivity (EHS) connection. Some patients have both ME, MCS and EHS. These conditions may have reduced levels of glutathione in common, references:

Metabolic and Genetic Screening of Electromagnetic Hypersensitivity Subjects as a Feasible Tool for Diagnostics
and
Intervention and Increased ventricular lactate in chronic fatigue syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology

But could CDK5 also be involved in a shared biochemistry?

Yes: p25/CDK5 is partially involved in neuronal injury induced by radiofrequency electromagnetic field exposure

The data from this study demonstrate that radiofrequency electromagnetic field (RF-EMF) exposure significantly increases CDK5 activity. Presumably RF-EMF exposure may first induce an overload in intracellular calcium, then activate calpain, and cleave p35 into p25 and p10 by calpain, and simultaneously hyperactivate CDK5 by p25.

 …and then we are in trouble, please look at the figure in the previous CDK5-blogpost.

The good news is that Glutathione-S-transferase P1 is a critical regulator of Cdk5 kinase activity. The study shows that GSTP1 directly inhibits CDK5 activity in vitro and also inhibits via an indirect ROS-dependent regulation. The bad news is, if ME, MCS, EHS patients also have ”glutathione problems”.

More research on this is definitely wanted!

Hypothalamus antibodies, HPA-axis dysfunction and a role for NO, CO, and H(2)S in ME?

From Invest in ME’s homepage:
Invest in ME are working with researchers, as part of the examinations facility proposal and to support the rituximab trial, on a more comprehensive and detailed analysis of antibodies binding the hypothalamus.

This is interesting and wonderful news, and I hope this study will help to make the ME puzzle pieces fit together. I have written a little about it in my previous blogpost - in Danish, sorry- remember "google translate" is a fine invention: Har ME patienter auto antistoffer mod hypothalamus???

There are an abundance of articles about ME and Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis (HPA-Axis) function. Could antibodies against “something” in the hypothalamus explain the HPA-Axis dysfunctions?

Hypothalamic–pituitary–adrenal axis dysfunction in chronic fatigue syndrome

Does hypothalamic–pituitary–adrenal axis hypofunction in chronic fatigue reflect a "crash" in the stress system?

The role of hypocortisolism in chronic fatigue syndrome

A Review of Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Function in Chronic Fatigue Syndrome

And will antibodies binding the hypothalamus explain some other hypothesis and observations?

Lately, I have been very interested in the role of nitric oxide (NO), carbon monoxide CO), and hydrogen sulfide H(2)S in the etiology of ME and POTS. Blogposts about it:

Basic knowledge NO - H(2)S - CO interaction - where to begin

ME/CFS, POTS - carotid body and gasotransmitters

ME, POTS, H(2)S, NO - hvad er sammenhængen?

Hydrogen sulfide, ME/CFS, POTS and TRPA1

And my suspicion to dysregulation of NO, CO, and H(2)S in ME and POTS has grown stronger after reading this article:

Roles of nitric oxide, carbon monoxide, and hydrogen sulfide in the regulation of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis:

“The importance of NO, CO, and H(2)S in the regulation of the stress axis is beyond dispute, but their specific roles include complex interactions with one another and effects that vary with the characteristics of the stress and type of cell/organisms involved.“

The big question is how this information adds up with Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with chronic fatigue syndrome?

Any suggestions?

Har ME patienter auto antistoffer mod hypothalamus???

Den engelske forening Invest in ME, der står bag de årlige internationale ME konferencer i London, oplyser på deres hjemmeside, at forskerne vil lede efter auto antistoffer mod hypothalamus hos ME patienter. Man vil samtidig kigge efter antistoffer mod cytokiner.

Dette projekt vil støtte op om forskningen i Rituximab behandling af ME patienter, idet Rituximab fjerner de antistofproducerende B celler, og hermed generelt har en effekt på autoimmune sygdomme.

Men lige nu er det hypotese, og Invest in ME skriver, at studiet vil tage 15-18 måneder og yderligere 3 måneder til analyse og publicering af en artikel med resultaterne. Det bliver spændende, om forskerne kan finde noget.

Hypothalamus er den nederste del af mellemhjernen, hvorfra hypofysestilken udgår. Området består af en række kerner, som er centre for den overordnede styring af det autonome nervesystem (fx i forbindelse med regulering af blodtryk, kropstemperatur, appetit og tørst).

Der er flere ting, der er interessant ved at forskerne vender deres opmærksomhed mod hypothalamus. ME patienter har ofte den autonome dysfunktion Postural Ortostatisk Takykardi Syndrom (POTS)  som ko-morbiditet.

Autoimmune sygdomme kan somme tider udløses af infektion eller vaccine. Det er lidt mindre kendt, at der faktisk også kan påvises visse typer af auto antistoffer efter hovedtraumer.

Denne artikel: Investigation of antihypothalamus and antipituitary antibodies in amateur boxers: is chronic repetitive head trauma-induced pituitary dysfunction associated with autoimmunity?, oplyser, at hos sportsfolk, der bliver udsat for gentagne stød mod hovedet, kan der påvises auto antistoffer.

Således blev der fundet antistoffer mod hypothalamus hos 13 ud af 61 boksere (21.3%), og antistoffer mod hypofysen hos 14 ud af  61 boksere (22.9%).

Det bliver endnu mere interessant, når man læser denne artikel: Autonomic dysfunction presenting as postural tachycardia syndrome following traumatic brain injury.

POTS kan udvikles efter infektion, og for nylig er udvikling af POTS sat i forbindelse med HPV vaccine. Og så denne artikel med, at POTS også kan udvikles efter hovedtraume.

Der er ligesom nogle sammenhænge her, som ser meget spændende ud.

Og det er kun toppen af den viden, som vi skal til at sætte os ind i med dette lille hint fra Invest in ME, om hvad retning forskningen nu tager. 

FORDI der er flere interessante sammenhænge. Bloggeren Cort Johnson har twittet: TWEETING THE STANFORD SYMPOSIUM FOR CHRONIC FATIGUE SYNDROME. 

Han har twittet, at forskerne har fundet forhøjede niveauer af leptin hos ME patienter. Leptin er et hormon, der påvirker hypothalamus. Højt niveau af leptin hang sammen med mere udmattelse hos ME patienterne. Vi må afvente den videnskabelige artikel til at se nærmere på den sammenhæng.

Men så er det, at man ikke kan lade være med at google, om der mon skulle være nogen generel sammenhæng mellem leptin og autoimmunitet. Jeg fandt lige den her artikel: Is leptin a key mediator in the link between immune responses and metabolism in autoimmune diseases of the central nervous system?

Vi skal naturligvis ikke benytte de her informationer til at drage forhastede konklusioner. Den sporadiske viden, som jeg har samlet her, skal blot anvendes til at blive nysgerrig og søge mere viden. Hvis vi skal have løst ME gåden, er vi nødt til hele tiden at kombinere viden på forskellige måder og se om det fører til troværdige hypoteser, som er værd at teste ved videnskabelige forsøg.

Jeg håber så meget, at Danmark også snart ”kommer ind i kampen” og kan bidrage til forskningen. 

De amerikanske sundhedsmyndigheder tager initiativ til at hjælpe ME patienter

De amerikanske sundheds myndigheder U.S. Food and Drug Administration (FDA)[1] har taget initiativ til at hjælpe patienter med sygdommen Myalgisk encephalomyelitis (ME) ved at støtte op om udvikling af medicin til denne invaliderende sygdom: "Drug Development for Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome (ME and CFS)". [2]

Det er således en vejledning til medicinindustrien, som FDA udvikler – ikke medicinen i sig selv. Når medicin producenter udvikler medicin afprøves effekten af denne i kliniske forsøg (studier). Disse forsøg skal have nogen rammer, så myndighederne kan være sikre på, at forsøget er sat rigtig op og viser om medicinen er effektiv eller ej.

I et mødereferat fra FDAs hjemmeside[3] kan man bl.a. læse følgende konklusion (oversat):

Vi erkender, at der ikke er nogen godkendte behandlinger til CFS og ME og dette udgør en betydelig bekymring for folkesundheden. En række enkeltpersoner og grupper spiller en vigtig rolle i udviklingen af nye lægemidler. Vi er forpligtet til at finde veje til at samarbejde med de berørte parter for at fremme udviklingen af brugbare behandlingsmuligheder for CFS og ME.

FDA har nu udgivet udkastet til disse retningslinjer for industrien[4] om, hvorledes man skal udvikle medicin til ME patienter. Udkastet er offentliggjort med henblik på at indsamle kommentarer, og er således ikke i en endelig version, der kan anvendes.

Vejledningen lægger stærkt vægt på, at når en gruppe af patienter skal udvælges til et klinisk forsøg, skal de være velkarakteriserede.

F.eks. nævnes det i linje 102, at man ved kliniske studier skal angive, om man har med ME/CFS patienter at gøre, eller om det er ME/CFS patienter med ko-morbiditeten Postural Ortostatisk Takykardi Syndrom (POTS).

I linje 131 nævnes det, at der bør anvendes objektive målemetoder for at eftervise om en medicin har effekt. I linje 195 nævnes det, at patienternes motions-kapacitet målt på en kondi-cykel (ergometriske målinger) kan anvendes, som metode til at påvise reelle forbedringer, som følge af medicinsk behandling.

Jeg synes, at den her vejledning er et godt skridt på vejen til at højne niveauet for forskning i ME: Skarp, præcis definition af patientgruppen og konkrete fysiske målinger om en given behandling giver forbedringer.

Ofte vælger danske myndigheder at benytte udenlandske vejledninger. F.eks. henviser Sundhedsstyrelsen ofte til de engelske NICE guidelines for ME/CFS. Man kan derfor håbe, at Sundhedsstyrelsen også vil henvise til denne vejledning, når den foreligger i en færdig udgave.

Relaterede blogposts:

Amerikanske myndigheder har focus på udvikling af lægemidler til ME/CFS
Bage- eller badevægt? Hvordan måler man effekten af en behandling?

Referencer:

[1] U.S. Food and Drug Administration
http://www.fda.gov/

[2] Drug Development for Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome (ME and CFS)
http://www.fda.gov/Drugs/NewsEvents/ucm319188.htm

[3] CFS and ME Meeting Summary, April 26, 2014
http://www.fda.gov/Drugs/NewsEvents/ucm386705.htm

[4] Guidance for Industry Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: Developing Drug Products for Treatment
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM388568.pdf

Inspiration til forskning i ME på dagens høring

På dagens høring i folketinget om funktionelle lidelser blev der fra publikum siden givet inspiration til forskning i ME. En fra publikum henviste til forskning i tau protein og hovedtraumer. Jeg vil gerne bakke op om dette gode forslag og har her fundet lidt artikler om emnet.

Her er en artikel om emnet "tau og hovedtraumer":
Linking Traumatic Brain Injury to Chronic Traumatic Encephalopathy: Identification of Potential Mechanisms Leading to Neurofibrillary Tangle Development

Og der er forskere, der kigger på biomarkører inden for dette felt:
"One of the most promising metabolite biomarkers of injury is brain N-acetylaspartic acid (NAA)" 

Det er citat fra den her artikel:
Biomarkers for the diagnosis and prognosis of mild traumatic brain injury/concussion

Og man kan læse mere om NNA her.

Forskning i ME/CFS har vist dette:

"Seven patients with chronic fatigue syndrome (CFS) were matched with ten healthy control subjects of similar age. Hippocampal volume, obtained from magnetic resonance images using an unbiased method, showed no difference between the two groups, whereas proton magnetic resonance spectroscopy showed a significantly reduced concentration of N-acetylaspartate in the right hippocampus of CFS patients (p = 0.005)."
Reference: Proton magnetic resonance spectroscopy and morphometry of the hippocampus in chronic fatigue syndrome.

Der er sammenhæng mellem tau proteiner, CDK5 og hyperphosphorylation i Alzheimers. Denne interessante sammenhæng kan man læse om her:  The role of CDK5 and GSK3B kinases in hyperphosphorylation of microtubule associatedprotein tau (MAPT) in Alzheimer's disease

Og så bliver det rigtigt spændende, fordi

"the Cdk5 signaling pathway, was found to be significantly enriched (p=0.00009) for proteins identified in the pooled cerebrospinal fluid proteome from Chronic Fatigue Syndrome patients."

Reference: Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post-Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrome

Lidt mere om det spændende emne her: CDK5, ME and TRPA1

Det vil være en glædelig nyhed, hvis dagens høring kan medføre, at interessen for forskning i ME/CFS bliver vakt. Så tak til politikere for at have arrangeret høringen, og især tak til Liselott Blixt for slutbemærkningen  i denne artikel fra TV2 nyhederne: Politikere om funktionelle lidelser: Der skal gøres noget nu

CDK5, ME and TRPA1

Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) is as an essential kinase in sensory pathways. Cdk5 is implicated in almost every aspect of neuronal development and neural functions. It is implicated in cognitive functions such as learning and memory formation.

The Cdk5 signaling pathway has been linked to neurodegenerative diseases (Parkinson's and Alzheimer's disease), and dysregulated Cdk5 activity is associated with neuronal death.

Cdk5 activity is required for T cell activation and induction of experimental autoimmune encephalomyelitis

In the study, Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post-Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrome, the Cdk5 signaling pathway, was found to be significantly enriched (p=0.00009) for proteins identified in the pooled cerebrospinal fluid proteome from Chronic Fatigue Syndrome patients. We do not know what influence this enrichment has in CFS patients, but let us take a look upon Cdk5 research.

This study about Alzheimer's disease, Deregulated Cdk5 promotes oxidative stress and mitochondrial dysfunction, give us some interesting information, that might be relevant in ME/CFS research:

• Deregulated (Cdk5) may cause oxidative stress by compromising the cellular anti-oxidant defense system
• Cdk5 dysregulation upon neurotoxic insults results in reactive oxygen species (ROS) accumulation in neuronal cells because of the inactivation of peroxiredoxin I and II
• Cdk5 inhibition rescues mitochondrial damage upon neurotoxic insults

And the researchers have a hypothesis: active Cdk5 → ROS → excess ROS → mitochondrial damage → ROS → hyperactive Cdk5 → severe oxidative stress and cell injury → cell death

More information from Neurotoxicity induces cleavage of p35 to p25 by calpain:

• Cdk5 has a neuron-specific activator p35. Cleavage of p35 produces p25, which accumulates in the brains of patients with Alzheimer's disease.
• Conversion of p35 to p25 causes prolonged activation and mislocalization of cdk5.
• In cultured primary cortical neurons, excitotoxins, hypoxic stress and calcium influx induce the production of p25. 

This article, Oxidative Stress in Neurodegeneration, has a very fine figure explaining, when the neurons are stressed, there is an increase in Ca2+ leading to activation of calpain, a protease. Calpain cleaves p35 to p25 deregulating Cdk5 activity as p25 forms a hyperactive and more stable complex with Cdk5. Cdk5/p25 activity causes aberrant phosphorylation of various proteins leading to conformational changes inducing gain of toxic function. Misfolded proteins lead to self-aggregation thereby overwhelming the system by blocking transport and disrupting synaptic activity. This ultimately leads to degeneration of neurons and finally be the cause of various neurodegenerative diseases like AD, ALS, PD, and HD.

Figure 1: Summary of role of Cdk5 in physiology and pathology

Reference: Varsha Shukla, Santosh K. Mishra, and Harish C. Pant, “Oxidative Stress in Neurodegeneration,”Advances in Pharmacological Sciences, vol. 2011, Article ID 572634, 13 pages, 2011. doi:10.1155/2011/572634

But ME/CFS is different from the neurodegenerative diseases mentioned here. Perhaps there is a shared biochemistry involving dysregulation of Cdk5 signaling pathway. The (p=0.00009) mentioned above must mean something. I have written a lot about TRPA1 and ME and comorbidities. If my guessing is on the right track, there could be a TRPA1 - Cdk5 connection. So I googled!

And look what a fine piece of work, I found: A dissertation (dec 2011) by Michael Sulak from Kent State University: MODULATION OF TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY A, MEMBER 1 (TRPA1) ACTIVITY BY CDK5

The goal of this work was exactly what I was looking for (the TRPA1 - Cd5k connection): “The overall goal of this investigation is to identify the role of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) in the modulation of transient receptor potential cation channel, subfamily A, member 1 (TRPA1) activity in sensory neurons.”

Highlights from the results of Michael Sulak’s work:

• Inhibition of Cdk5 activity attenuates TRPA1 agonist-induced increases in [Ca2+]i in DRG neurons.
• The results of the investigation provide physiological evidence for Cdk5 regulation of TRPA1 activity in DRG neurons, and are consistent with a regulatory mechanism involving direct phosphorylation of the receptor by Cdk5.
• Notably, no previous studies have implicated Cdk5 as a modulator of TRPA1 activity, nor have previous studies provided evidence for phosphorylation of TRPA1 residues by any kinase. 
• The possibility that TRPA1/TRPV1 cross-talk may play a role in Cdk5 modulation of nociception therefore exists, and is a notion worthy of examination – especially considering the fact that both receptors have now been separately found to be influenced by Cdk5 activity

And this study (jan 2014), ERK MAP Kinase Activation in Spinal Cord Regulates Phosphorylation of Cdk5 at Serine 159 and Contributes to Peripheral Inflammation Induced Pain/Hypersensitivity, concluded, that their findings suggested that p-Cdk5S159 regulated by ERK pathway activity may be a critical mechanism involved in the activation of Cdk5 in nociceptive spinal neurons. And this could contribute to peripheral inflammatory pain hypersensitivity.

Can this mechanism be involved in the pain in ME? Can the Cdk5 regulation of TRPA1 activity be involved in the chemical hypersensitivity in ME/MCS? In other symptoms? In any of my TRPA1 hypothesized connections to ME comorbidities?

Is the Cdk5 upregulation in ME responsible for other phosphorylations? What might Cdk5 further have on its conscience? To be continued…

EQ-5D Scores for Danish ME/CFS patients 2013-2014

PhD Fellow Michael Falk Hvidberg from Aalborg University, Danish Center for Healthcare Improvements is behind this new Danish report:

Danske ME/CFS-patienters helbredsrelaterede livskvalitet (EQ-5D) og livstilfredshed 2013-2014

The title translated: Danish ME/CFS patients' health-related quality of life (EQ-5D) and life satisfaction from 2013 to 2014.

EQ-5D™ is a standardised instrument for use as a measure of health outcome, - it provides a simple descriptive profile and a single index value for health status.

The ME Association in Denmark has taken the initiative to launch this Danish study in collaboration with the author, PhD Fellow Michael Falk Hvidberg from Aalborg University, who are working with the quality of life of chronic diseases.

The ME Association distributed a questionnaire to the members and 94 participated in the study. Data collection occurred from ult. 2013 to early 2014.

The study shows ME/CFS patients have the lowest quality of life compared to 21 diseases. In fact, quality of life for ME/CFS patients is significantly lower for 17 of the 20 diseases. This is regardless of whether you look upon the average or median.

Figure 1 from page 8 in the report. EQ-5d-based quality of life and disease.

Thank you to PhD Fellow Michael Falk Hvidberg from Aalborg University and the ME association in Denmark for this report.

Further reading:

Comparison of Euroqol EQ-5D and SF-36 in patients with chronic fatigue syndrome

Health-related quality of life in patients with chronic fatigue syndrome: An international study

Health status in patients with chronic fatigue syndrome and in general population and disease comparison groups

Autoimmunitet mod adrenoreceptorer

Som det fremgik af mit indlæg ME, POTS og autoimmunitet kan adrenoreceptorer være mål for et autoimmunt angreb.

Adrenoreceptorer hører til den gruppe af receptorer, der kaldes for G-protein-koblede receptorer eller sommetider for syv transmembrane receptorer (7TM receptorer). Tallet 7 refererer til, at receptoren gennemløber cellemembranen syv gange, - lidt ligesom en snor, der bugter sig frem og tilbage. Se dette billede: G protein koblet receptor. Det betyder, at der dannes 3 løkker, på engelsk loops, både på ydersiden og indersiden af cellemembranen. De 3 loops på ydersiden af celle membranen kaldes for ekstracellulære loops. Og de 3 loops på indersiden af celle membranen kaldes for intracellulære loops.

Denne artikel, Mechanism of GPCR-Directed Autoantibodies in Diseases, forklarer, at autoimmune angreb mod G-protein koblede receptorer ofte er rettet mod andet ekstracellulære loop.

Og denne artikel, Autoimmune mediated G-protein receptor activation in cardiovascular and renal pathologies, forklarer, hvordan auto antistoffer rettet mod receptorene, kan virke som enten agonister eller antagonister og hermed skabe sygdom. Lidt populært forklaret, så "tænder" en agonist for receptoren og antagonisten "slukker". Som eksempel nævnes Graves sygdom, hvor antistoffer stimulerer (tænder) den G protein koblede thyroid stimulerende hormon receptor, THSR.

I artiklen, Autoimmune Basis for Postural Tachycardia Syndrome, som jeg omtalte i indlægget
ME, POTS og autoimmunitet er det nævnt, at de undersøgte POTS patienter havde autoantistoffer mod den G-protein koblede adreno receptor β1AR.

Og her har jeg fundet en artikel, hvor man har har testet, hvad antistoffer mod β1AR giver af symptomer hos rotter:
Antibodies against the second extracellular loop of β1-adrenergic receptors induce endothelial dysfunction in conductance and resistance arteries of the Wistar rat.

Bemærk titlen! Det er antistoffer mod andet ekstracellulære loop på β1AR, der er tale om.

Jeg synes artiklen er meget interessant, idet det viste sig, at antistofferne påvirkede arterierne, så der opstod ændringer i endothelium-afhængig NO signalering. Det er jo en ganske interessant iagttagelse, idet fejl i endothelium-afhængig NO signalering indgår i Olav Mellas og Øystein Fluges hypotese om ME.

Er der mon noget viden fra denne artikel, der kan kaste lys over sygdomsmekanismen i ME og POTS?