Vedvarende aktivering af TRPA1 og aflastning?

I mit foregående indlæg  Variation i sensoriske reaktioner, TRP og stress  fremsatte jeg nogle gætterier på, hvordan TRP ion kanaler kan påvirkes, så de er med til at sende et "overdrevent signal" til hjernen.

Og så fandt jeg lige den her artikel, hvor en forsker netop beskæftiger sig med denne problematik:
Sustained TRPA1 activation in vivo

Forskeren mener, at der er overbevisende evidens for vedvarende TRPA1 aktivering i flere kroniske (neuropatiske) smerte-relaterede tilstande. Kronisk smerte kan forstås som en falsk alarm fremkaldt af vedvarende og forøgede niveauer af endogene TRPA1 agonister i forskellige patofysiologiske tilstande.

En af de formodede mekanismer hvorpå TRPA1 kan aktiveres er af metabolitten acetaldehyd, som dannes, når kroppen nedbryder alkohol. Ligesom mangel på glutathion, der er nødvendig for at afgifte forskellige stoffer, vil belaste TRPA1.

Så hvis disse teorier holder, kan man så gøre noget for at "aflaste sine TRPA1"?

Ja, det kan man måske. Resveratrol er en antioxidant, der f.eks. findes i skallen på vindruer. Og denne artikel afslører, at resveratrol har en inhibitorisk effekt på TRPA1:
Modulation of TRP channels by resveratrol and other stilbenoids

Fra artiklen:
Oxidativt stress skyldes metaboliske aktivitet eller miljømæssige stimuli, og producerer meget reaktive kemikalier (fx H2O2) og oxiderende lipid produkter (f.eks, 4-hydroxynonenal), som er kendt for at aktivere TRPA1 og efterfølgende påvirke menneskers helbred.

TRPA1 og TRPV1 findes i mange organer og væv, herunder det respiratoriske system, kardiovaskulære system, mavetarmkanalen, indre øre, hud, skeletmuskel, dental pulp, pancreas, såvel som i det perifere og centrale nervesystem. Disse ion kanaler spiller en vigtig rolle i inflammation, oxidativt stress og smerte signaler.

Forskerne viste, at resveratrol signifikant kan inhibere TRPA1 og TRPV1 aktivitet in vitro og in vivo. Så den gode effekt, som resveratrol er kendt for, skyldes måske TRP ionkanal inhibering.

Og husk så lige at støtte ME and YOU indsamlingen:

Variation i sensoriske reaktioner, TRP og stress

Det sensoriske nervesystem er den del af nervesystemet, der fører impulser fra legemets ydre og indre til rygmarv og hjerne og herfra videre til de sensoriske områder i den grå hjernebark, hvor impulserne registreres.

Så når vi oplever duft, lyd, berøring, smerte osv, så sendes der signaler gennem kroppen. Og når de signaler er forstærkede eller opleves forstærkede, så er der noget galt et sted. Og det er den biokemi, som jeg finder interessant i relation til ME, fibromyalgi, duft- og kemikalieoverfølsomhed.

Nu kan man jo spørge mennesker, om det gør ondt eller om en duft føles ubehagelig, og så kan man notere det i et skema. Men den måde at registrere en sensorisk reaktion på, er behæftet med megen usikkerhed, idet den afhænger af personens subjektive vurdering.

Så det er ønskeligt at udvikle videnskabelige metoder til objektivt at måle på sensoriske signaler. Så kommer man også ud over den problematik, om en patient "nu bare bilder sig ind, at det gør ondt et sted, eller at dufte, lys, lyd generer dem".

Transient Receptor Potential er nogle af de receptorer på cellerne, der kan opfange stimuli fra omgivelserne. Disse receptorer findes bla i ganglierne.

Husk, Lights forsøg med at måle på mRNA ekspression af receptorer/ionkanaler på blodprøver fra ME/CFS patienter før og efter motion. Her var en af måleparameterne TRPV1.

En gruppe forskere har udført et genialt forsøg, hvor de målte på niveauet af ekspression af TRP ionkanal gener i de sensoriske ganglier på mus:

Systematic and quantitative mRNA expression analysis of TRP channel genes at the single trigeminal and dorsal root ganglion level in mouse

Det var en større systematisk screening, hvor 17 af de 28 testede TRP ion kanal gener, TRPA1, TRPC1, TRPC3, TRPC4, TRPC5, TRPM2, TRPM3, TRPM4, TRPM5, TRPM6, TRPM7, TRPM8, TRPV1, TRPV2, TRPV4, TRPML1 and TRPP2, var mulige at detektere i ganglionen.

Forskerne oplyser, at det er muligt, at TRP ionkanal transkriberings niveauer kan bidrage til variationen i sensorisk respons.

Og så er det her, at jeg begynder at gætte: Hvis patienter med ME, fibromyalgi og duftoverfølsomhed er belastet af sensoriske signaler, er det så fordi, at der er dannet flere TRP ionkanaler i cellerne i ganglierne? Eller er TRP ionkanalerne holdt åbne af ophobede metabolitter, der virker som agonister på TRP ionkanalerne? Mitokondrie dysfunktion kan forårsage dannelse af stoffer, der påvirker TRP. Nedsat iltniveau i vævet kan påvirke TRP. Der er mange måder "at forstyrre" sine TRP på.

Der er også noget, der hedder G protein koblede receptorer, de er et let mål for autoimmune reaktioner. (Reference: Mechanism of GPCR-Directed Autoantibodies in Diseases) Og G protein koblede receptorer interagerer med TRP ion kanalerne. Er det en mulighed?

Nu er menneskets krop en uendelig kompliceret maskine, hvor alt skal arbejde sammen og alle enheder og cellesignaler påvirker hinanden. Og efterhånden som teknologien vinder frem, kan man forklare og forstå mere og mere af dette, som f.eks.:

En anden genial forsker gruppe har kigget på TRP ionkanaler og interaktion (cross-talk) med neuropeptider/neurostransmittere/interleukiner/metabolitter: Importance of TRP channels in pain: implications for stress

Abstract oversat efter bedste evne:
Selv om stress er en integreret del af det moderne liv, er det vanskeligt at definere stress i biologiske systemer. Angst, medicin, stofskiftesygdom, neuro-endokrine abnormiteter, immunologiske reaktioner, neuro-immune interaktion og flere andre interne og eksterne faktorer er vigtige i forbindelse med stress og smerte i højere organismer. Stress og smerte er ofte synonyme og overlappende i vid udstrækning, men de to reaktioner er forskellige på de adfærdsmæssige, cellulære og molekylære niveau. Vigtigheden af ​​Transient Receptor Potential (TRP) gruppe af ikke-selektive kationkanaler i udvikling og regulering af de forskellige former for smerter er veletableret. De seneste undersøgelser har bekræftet, at TRP kan regulere neuroplastiske ændringer gennem neuro-endokrin signalering, neuro-immune interaktioner og psykologiske tilstandsvariable tyder på, at abnormiteter i TRP-signalering faktisk kan påvirke hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen og flere andre metaboliske veje og kan således frembringe stress på forskellige niveauer. Derfor TRP er vigtige faktorer, der kan forbinde stress med smerte. Dette review opsummerer TRPs rolle, deres virkninger og kliniske implikationer i forbindelse med forskellige former for smerter, som kan være relevante for stress også.

Hvis man så går ind i artiklens tabel kan man se, hvordan TRP interagerer med kroppens forskellige neuropeptider/neurostransmittere/interleukiner/metabolitter: Table 1. Cross-talk between several stress-related factors and TRP channels

Prøv også at klikke ind på artiklens figurer, som giver et indblik i hvordan kroppens systemer spiller sammen.

Årsagen til sygdomme som ME/CFS, fibromyalgi og kemikalieoverfølsomhed er meget omdiskuterede, men jeg tror, at på sigt vil de bedre måleteknologier forene forskerne i forståelsen af disse sygdomme.

Man kan drømme om den dag, man kan gå til lægen og ved hjælp af en enkel måling kunne få taget sin "TRP og neuropeptid/neurostransmitter/interleukin/metabolit profil".

Projekt om mekanismer bag udmattelse og smerte hos ME patienter

Professor Roland Staud fra University of Florida er projektleder for følgende projekt:

PERIPHERAL AND CENTRAL MECHANISMS OF FATIGUE AND PAIN IN PATIENTS WITH ME/CFS

Af projektbeskrivelsen fremgår det, at ME/CFS patienter har betydelige abnormiteter i intramuskulære metabolitter efter en standardiseret øvelse udfordring. Herudover er metabolit udstrømningen fra ME/CFS muskler betydeligt lavere end hos raske kontrolpersoner umiddelbart efter træning.

Forskerne mener, at ophobning af disse metabolitter resulterer i stimulering af ERGOreceptors (ERGO) (afferente nerver, som er følsomme over for muskel metabolitter) og nociceptorer i muskler. Herved aktiveres det autonome nervesystem, HPA-aksen og mekanismer for udmattelse og smerte.

Hypotesen er således, at disse reaktionsveje er blevet sensibiliseret hos ME/CFS, og det resulterer i forstærkning af perifere signaler til centralnervesystemet.

De forsøgs og målemetoder man vil benytte hedder: Post-handgrip regional circulatory occlusion (PH-RCO) og quantitative sensory testing (QST).

I forsøget vil man også prøve at reducere ERGO signaleringen i ME/CFS patienters muskler ved at indsprøjte lidokain (lokalbedøvende middel). Foreløbige undersøgelser har vist, at sådanne indsprøjtninger reducerer udmattelse og smerte.

For at vurdere de neurale korrelationer til udmattelse og smerter i ME/CFS patienter vil forskerne udføre funktionel hjernescanning (fMRI) ved hjælp af arteriel spin-mærkning (ASL). De vil også benytte fMRI til at karakterisere ændringer i den cerebrale (hjernen) blodgennemstrømning i ved PH-RCO testen.

Derudover vil forskerne gennemføre neurale konnektivitetsanalyser af hviletilstanden af neurale netværk før og efter PHRCO testen. Samlet set vil projektet bidrage med at beskrive det perifere og centrale nervesystems bidrag til kronisk udmattelse og smerter hos patienter med ME/CFS.

Projektet startede 26. september 2012 og slutter 30. juni 2017.

Professor Staud Roland har tidligere beskæftiget sig med de perifere og centrale mekanismer i træthed i både inflammatoriske og ikke inflammatoriske reumatiske sygdomme:
Peripheral and central mechanisms of fatigue in inflammatory and noninflammatory rheumatic diseases

 

TRPA1, muskelaktivitet og påvirkning af det autonome nervesystem

I en lang række indlæg har jeg skrevet om ionkanalen Transient Receptor Potential Ankyrin 1, TRPA1, og om muligheden for at påvirkning af denne ionkanal kan have betydning for ME og komorbiditeter.

I det seneste indlæg om TRPA1 har jeg sat links ind til foregående indlæg, så et overblik kan fås her:
ME, slow gastric emptying, serotonin and TRPA1

Herefter har jeg skrevet, om hvordan ionkanaler påvirkes af metabolitter fra muskler, der arbejder:
Betydningen af "exercise pressor reflex"

I det afsnit nævnte jeg P2X, TRPV1, og ASIC, men ingenting om min yndlings ionkanal TRPA1. Men det kommer nu. Der er nemlig skrevet en hel artikel om TRPA1s betydning i forbindelse med muskelaktivitet:
Transient receptor potential A1 channel contributes to activation of the muscle reflex

Artiklen indleder med det vi allerede ved:
Ved motion er der aktivering af det sympatiske nervesystem. En refleks med oprindelse i kontraherende skeletmuskler anses for at bidrage til "sympathoexcitation" set under motion. Denne muskelrefleks er fremkaldt af kontraktionsinduceret stimulering af afferenter nervebaner. Gruppe III og IV muskel afferente nervevbaner stimuleres af metaboliske biprodukter og ved mekanisk kontrakion af musklerne. Og hermed øges aktivering af det sympatiske nervesystem.

Det hævdes, at TRPA1 er en af de mekanosensitive ionkanaler, og ydermere bliver TRPA1 aktiveret af arakidonsyre metabolitter og bradykinin. Så forskerne bag artiklen har sat sig for, at finde ud af om TRPA1 bidrager til aktivering af muskelrefleksen og hermed af aktivering af det sympatiske nervesystem.

(Og her er det jeg tænker, hvis TRPA1 allerede findes i overtal hos ME patienter, eller allerede er overaktiveret af en eller anden årsag, så går det da helt galt, hvis den igen stimuleres af motion/muskelarbejde...!?! Jeg ved det ikke, jeg gætter..... )

Forskerne opstiller et forsøg, som jeg ikke vil komme nærmere ind på, men jeg vil blot referere konklusionen på forsøget:

Stimulering af TRPA1 på muskel afferente øger via refleksen aktiviteten af det sympatiske nervesystem. Og det er sandsynligt, at arakidonsyre metabolitter, bradykinin og fosfat stimulerer TRPA1.

Altså, forskerne foreslår, at TRPA1 bidrager til aktivering af den metabolit-følsomme del af muskel refleksen, og hermed til øget aktivering af det sympatiske nervesystem.

Og så er det, at den opmærksomme bloglæser, straks går tilbage til afsnittet om
TRPA1 involvement in autonomic dysfunction in ME? ....og spørger, hvordan hænger det så sammen med konklusionen fra den der nævnte artikel:

"TRPA1 er involveret i mediering af vasodilation. TRPA1 kan også påvirke ændringer i blodtrykket af mulig relevans for autonome system reflekser og potentielt til vasovagal/neurocardiogenic synkope lidelser."

For slet ikke at nævne afsnittet om, at ME komorbiditeten POTS muligvis kan have autoimmun oprindelse
Postural orthostatic tachycardia syndrome - autoimmune?

Mit svar er, at jeg aner ikke, hvordan det her hænger sammen, men hvor kunne det være super spændende, hvis nogen ville forske i det!!!

Motions intolerance ved kronisk hjertesvigt

Hvis man vil forstå lidt mere om sygdomsmekanismen i ME, kan man hente inspiration fra forskningen i andre sygdomme. Jeg har lige læst en god artikel om træning af hjertepatienter.

Kendetegnet ved patienter, der lider af kronisk hjertesvigt (chronic heart failure - CHF) er intolerance over for motion karakteriseret ved udmattelse og åndenød under træning.

Inden jeg gennemgår artiklen vil jeg lige minde om, at det autonome nervesystem er den del af nervesystemet, der varetager styring af kirtlernes sekretion, af den glatte muskulatur (i bl.a. organvægge og blodkar) og af hjertet, og som virker stort set uafhængigt af bevidstheden og viljens herredømme. Det autonome nervesystem hovedinddeles i det sympatiske og det parasympatiske nervesystem, der er modsat virkende. Og husk på, at ME patienter ofte har dysfunktion i det autonome nervesystem.

Det er denne artikel, som jeg vil citere fra:
Muscle reflex in heart failure: the role of exercise training

Motion fremkalder aktivering af det sympatiske nervesystem og øger blodtryk og hjertefrekvens. To neurale mekanismer, der forårsager anstrengelsesudløst stigning i sympatisk udledning er den centrale kommando (central command)  og exercise pressor reflex (EPR). Se venligst min tidligere gennemgang af exercise pressor reflex.

Central command involverer et viljebestemt signal om at udføre motion og som fører til øget sympatisk aktivering under træningen. EPR er en refleks med oprindelse i skeletmusklerne, som bidrager væsentligt til regulering af de kardiovaskulære og respiratoriske systemer under motionen.

Afferente nervebaner er nervebaner, der leder sanseindtryk fra kroppen til centralnervesystemet og videre og i sidste ende til hjernebarken. Modsætningen til afferente baner er efferente (fraførende) baner.

EPR virker ved hjælp af afferente nervebaner, og refleksen består af metabolisk følsomme (overvejende gruppe IV, C-fibre) og mekanisk følsomme (overvejende gruppe III, A-delta-fibre) afferente fibre. Aktivering af disse receptorer og deres associerede afferente fibre justerer refleksivt sympatisk og parasympatisk nerveaktivitet under motion.

I hjertesvigt er den sympatiske aktivering under træningen overdrevet, hvilket potentielt kan øge den kardiovaskulære risiko og bidrage til intolerance under fysisk aktivitet i kronisk hjertesvigt (CHF) patienter.

Altså øget signal gennem exercise pressor reflex giver øget sympatisk signal, hvilket er for voldsomt for patienter med hjertesvigt. De har intolerance over for motion. De skal være meget forsigtige, når de motionerer.

Behandlingen af dette fænomen, er at forsøge med langsigtet, forsigtig træning.

Nu er der så vidt jeg ved, ingen der kender den præcise årsag og biokemi til at ME patienter har intolerance over for motion. Men jeg tænkte, at der i denne forskning i kronisk hjertesvigt kan findes viden, som kan hjælpe til at forstå sygdomsmekansimerne i ME.

Artiklen giver en anden interessant oplysning: At der er almindelig enighed om, at EPR er overdrevet i mennesker med CHF, og at disse overdrivelser korrelerer med sygelighed og dødelighed og med nedsat venstre ventrikel funktion (decreased left ventricular (LV) function).

Det er interessant fordi....

ME/CFS patienter har left ventricular dysfunction. Se følgende referencer:

"Compared to controls, the CFS group had substantially reduced left ventricular mass (reduced by 23%), end-diastolic volume (30%), stroke volume (29%) and cardiac output (25%)."
Impaired cardiac function in chronic fatigue syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging

"Cardiac dysfunction with low cardiac output due to small left ventricular chamber may contribute to the development of chronic fatigue as a constitutional factor in a considerable number of CFS patients."
Cardiovascular dysfunction with low cardiac output due to a small heart in patients with chronic fatigue syndrome

"We further report the occurrence of mild left ventricular dysfunction in 8 of 60 patients in continuing studies of this population with CFS, younger than 50 years old, and with no risk factors for coronary artery disease."
Repetitively negative changing T waves at 24-h electrocardiographic monitors in patients with the chronic fatigue syndrome. Left ventricular dysfunction in a cohort.

Og hvad der er endnu mere interessant er, at auto antistoffer er involveret i left ventricular dysfunction:

"In conclusion, such autoantibodies (antibodies against cholinergic and adrenergic receptors) seem to cause or promote chronic human left ventricular dysfunction by acting on their receptor targets in a drug-like fashion."
Drug-like actions of autoantibodies against receptors of the autonomous nervous system and their impact on human heart function

Betydningen af "exercise pressor reflex"

Exercise pressor reflex (EPR) er en mekanisme, der medfører at blodkarrene trækker sig sammen og sørger for at blodtrykket følger med, når kroppen udfører motion.

Når man begynder at motionere vil nerverne i musklerne blive påvirket af de mekaniske og metabolske stimuli, der kommer fra de arbejdende muskler. Dette nervesignal medfører en stigning i arterielt blodtryk og puls igennem aktivering af det sympatiske nervesystem. Herved kommer der blodforsyning rundt til musklerne.

Når musklerne arbejder er der forskellige molekyler i omløb. Det er blandt andet ATP, H⁺, og fosfat. Det er disse molekyler, som nerverne kan mærke. Nerveenderne i musklerne kan registrere disse molekyler via nogle receptorer, - også kaldet ionkanaler. Disse ionkanaler hedder P2X, TRPV1, og ASIC.

Lidt mere teknisk forklaret:
P2X-receptorer er en familie af kation-permeable ligand ionkanaler, der åbner som reaktion på bindingen af ekstracellulær adenosin-5'-triphosphat (ATP).

TRPV1  er en ikke-selektivt kation-kanal, som kan aktiveres af en lang række forskellige eksogene og endogene fysiske og kemiske stimuli.

ASIC er kationiske kanaler aktiveres af ekstracellulære protoner. De aktivers af  H⁺,  - dvs de kan registrere tilstedeværelsen af syre.

Når nerveenderne med receptorerne P2X, TRPV1, og ASIC har opfattet, at musklerne har udskildt ATP, H⁺, og fosfat, går et signal videre til Dorsal Root Ganglion  (DRG).  En dorsal rodganglie er en lille knude lige uden for rygsøjlen. Signalet sendes videre ind i det dorsale horn i rygraden. Herefter går der besked til centralnervesystemet og der sker aktivering af det sympatiske nervesystem - blodtryk og puls stiger. Dette fremgår af nedenstående figur.

From: Front Physiol. 2012; 3: 247.

Published online 2012 July 10. doi: 10.3389/fphys.2012.00247

Muscle Afferent Receptors Engaged in Augmented Sympathetic Responsiveness in Peripheral Artery Disease

Og hvorfor er det interessant for ME patienter?

Det er det fordi Light's forskerteam har målt på genekspressioen af P2X, TRPV1, ASIC og en række andre receptorer hos ME/CFS patienter før og efter motion. Og her er der fundet markante afvigelser.

Artiklerne findes her:
Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic, and immune genes in chronic fatigue syndrome patients but not in normal subjects

Differences in metabolite-detecting, adrenergic, and immune gene expression after moderate exercise in patients with chronic fatigue syndrome, patients with multiple sclerosis, and healthy controls

Og arbejdet fortsætter i et nyt projekt:
POST-EXERCISE ION CHANNEL GENE EXPRESSION BIOMARKERS IN CFS

Forskernes mål er at undersøge, om:
1) CFS patienterne klart kan adskilles fra raske kontrolpersoner ved hjælp af post-exercise genekspressionsprofiler,
2) CFS patienterne også adskiller sig fra patienter med svær depression og patienter med prostatakræft, der har kræft-relaterede træthed,
3) Disse profiler pålideligt kan skelne kvinder versus mænd med CFS, og undergrupper af CFS patienter identificeret ved post-exercise øgning versus fald i alpha-2a adrenergic receptor ekspression.

Altså om den ændring der ses i ionkanal ekspressionen efter motion hos ME/CFS patienter kan benyttes som biomarkør for sygdommen.

En sidste ting jeg lige vil nævne i forbindelse med Light's fremragende forskning, er hans formulering af hypotesen om, at dysregulering af disse receptorer og ionkanaler kan forklare ME/CFS symptomer og komorbiditeter. Dette er beskrevet i afsnit 11.8 her:
DYSREGULATED MRNAS MAY ALSO EXPLAIN COMMON CO-MORBIDITIES OF CFS

ME, slow gastric emptying, serotonin and TRPA1

In my previous blogposts I have hypothesized that activation of TRPA1 is somehow involved in ME comorbidities. And I have found research about central fatigue and serotonin:

Transient Receptor Potential in Multiple Chemical Sensitivity

TRPA1/TRPV4/PAR in inflammation/pain

TRPA1 involvement in autonomic dysfunction in ME?

ME, neuropathy, TRPA1

Exercise and...TRPA1 and TRPV1

Mitochondrial dysfunction - influence on TRPA1

TRPA1, Hypoxia and ME?

Central fatigue and serotonin

Now I will continue my speculations to find connections in the biochemistry and ME comorbidities:

Gastroparesis, also called delayed gastric emptying, is a medical condition consisting of a paresis (partial paralysis) of the stomach, resulting in food remaining in the stomach for a longer time than normal.

Gastric emptying is slow in chronic fatigue syndrome

Many patients with gastroparesis have had their gallbladders removed. Cholecystectomy  is the surgical removal of the gallbladder.

A study showed that "Patients with cholecystectomy had more comorbidities, particularly chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, depression, and anxiety."

What is the biochemistry behind delayed gastric emptying? Could TRPA1 be involved?

Serotonin (5-hydroxytryptamine (5-HT) is a neurostransmitter. Biochemically derived from tryptophan, serotonin is primarily found in the gastrointestinal tract. Approximately 90% of the human body's total serotonin is located in the enterochromaffin cells in the alimentary canal (gut), where it is used to regulate intestinal movements.

TRPA1 is highly expressed in human and rat enterochromaffin (EC) cells, and TRPA1 agonists enhance the release of serotonin from EC cells in vitro. Reference

And now my favorite part: TRPA1 agonists delay gastric emptying in rats through serotonergic pathways

And this one: TRPA1 regulates gastrointestinal motility through serotonin release from enterochromaffin cells

This is one of those moments where I think science is beautiful! :-))

Central fatigue and serotonin

This is interesting research from University of Copenhagen, Denmark:
Why your brain tires when exercising

in Danish (på dansk):
Derfor bliver hjernen træt, når du dyrker motion

and the scientific article:
Serotonin spillover onto the axon initial segment of motoneurons induces central fatigue by inhibiting action potential initiation


This subject is also exciting:
Acute Exercise Remodels Promoter Methylation in Human Skeletal Muscle

in Danish (på dansk)
Motion ændrer dine muskelcellers genetiske identitet

TRPA1, Hypoxia and ME?

David S. Bell has written the book: “Cellular Hypoxia and Neuro-Immune Fatigue”. http://www.davidsbell.com/DSBBooks.htm

So, hypoxia and neuro-immune fatigue have already been linked together. I will not go further into that subject, but I will give you a few good quotes and links to the connection between TRPA1 and hypoxia:

“Monitoring oxygen (O2) levels is essential to optimizing aerobic metabolism and ensuring proper biological processes in most eukaryotes. The spice chemosensor TRPA1 is a previously unidentified O2 sensor in the mammalian sensory nervous system that warns against hyperoxia and hypoxia.”
Reference: Channels: A TR(i)P in the air
http://www.nature.com/nchembio/journal/v7/n10/full/nchembio.669.html

“Oxygen (O(2)) is a prerequisite for cellular respiration in aerobic organisms but also elicits toxicity. To understand how animals cope with the ambivalent physiological nature of O(2), it is critical to elucidate the molecular mechanisms responsible for O(2) sensing. Here our systematic evaluation of transient receptor potential (TRP) cation channels using reactive disulfides with different redox potentials reveals the capability of TRPA1 to sense O(2). O(2) sensing is based upon disparate processes: whereas prolyl hydroxylases (PHDs) exert O(2)-dependent inhibition on TRPA1 activity in normoxia, direct O(2) action overrides the inhibition via the prominent sensitivity of TRPA1 to cysteine-mediated oxidation in hyperoxia. Unexpectedly, TRPA1 is activated through relief from the same PHD-mediated inhibition in hypoxia. In mice, disruption of the Trpa1 gene abolishes hyperoxia- and hypoxia-induced cationic currents in vagal and sensory neurons and thereby impedes enhancement of in vivo vagal discharges induced by hyperoxia and hypoxia. The results suggest a new O(2)-sensing mechanism mediated by TRPA1.”
Reference: TRPA1 underlies a sensing mechanism for O2
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21873995

“…Recent studies have revealed that changes in the availability of molecular oxygen (O2) also control the activation of TRP channels. Anoxia induced by O2-glucose deprivation and severe hypoxia (1% O2) activates TRPM7 and TRPC6, respectively, whereas TRPA1 has recently been identified as a novel sensor of hyperoxia and mild hypoxia (15% O2) in vagal and sensory neurons. TRPA1 also detects other gaseous molecules such as hydrogen sulfide (H2S) and carbon dioxide (CO2). In this review, we focus on how signaling by gaseous molecules is sensed and integrated by TRP channels.”
Reference: TRP channels: sensors and transducers of gasotransmitter signals
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3429092/

“In human fibroblast-like synoviocytes, key inflammatory mediators (tumor necrosis factor-α and interleukin-1α) induced TRPA1 gene expression via nuclear factor-κB signaling and downstream activation of the transcription factor hypoxia-inducible factor-1α (HIF1α). HIF1α unexpectedly acted by binding to a specific hypoxia response element-like motif and its flanking regions in the TRPA1 gene. The induced TRPA1 channels, which were intrinsically activated by endogenous hydrogen peroxide and Zn(2+), suppressed secretion of interleukin-6 and interleukin-8. The data suggest a previously unrecognized HIF1α mechanism that links inflammatory mediators to ion channel expression.”
Reference: Hypoxia-inducible factor-1α (HIF1α) switches on transient receptor potential ankyrin repeat 1 (TRPA1) gene expression via a hypoxia response element-like motif to modulate cytokine release.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22843691

“We concluded that acute intermittent hypoxia (AIH) sensitizes lung vagal C fibers (LVCFs) in rats, thus resulting in exaggerated airway reflexogenic responses to chemical stimulants, possibly by ROS action and activation of TRPA1 receptors.”
Reference: Hypersensitivity of lung vagal C fibers induced by acute intermittent hypoxia in rats: role of reactive oxygen species and TRPA1
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23076873

Mitochondrial dysfunction - influence on TRPA1

In my last blogposts I have brought links to many articles informing that the ion channel Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1) is affected in a number of diseases/conditions, which has relation to Myalgisk encephalomyeltitis (ME). This is Multiple Chemical Sensitivity (MCS), inflammation, pain (fibromyalgia), autonomic dysfunction, Irritable Bowel Syndrome (IBS), bladder pain syndrome and neuropathy.

TRPA1 and the ion channel Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) are also involved in a condition called exercise-induced anaphylaxis. And something is wrong about exercise and ME. Is there a shared biochemistry?

Thus, it is reasonable to suspect TRPA1 is affected in ME.

For many years researchers have looked at the relationship between ME and mitochondrial dysfunction. It is an obvious idea to see how TRPA1 and TRPV1are affected by mitochondrial dysfunction.

There is growing evidence that the mitochondrial dysfunction contributes to the complex mechanism of many diseases. Increased formation of Reactive Oxygen Species (ROS) are suspected to contribute to the chronic inflammatory condition in many diseases such as Type II diabetes, cardiovascular disease, and neuroinflammation. And we already know ROS are elevated in ME.

Mitochondrias and TRPA1 are found in peripheral terminals of sensory nerves. A group of researchers wanted to investigate how ROS from mitochondrial dysfunction could affect TRPA1 (and TRPV1). For this experiment they used "bronchopulmonary C fibers" (the nerve fiber, which is connected to the lungs) from mice.

The experimental description can be read by the article mentioned below. I am just quoting the exciting conclusion:
" In conclusion, we present evidence that acute mitochondrial dysfunction activates airway sensory nerves preferentially via TRPA1 through the actions of mitochondrially-derived ROS. This represents a novel mechanism by which inflammation may be transduced into nociceptive electrical signaling."

Now, we know that TRPA1 and mitochondrial dysfunction are linked together. Can we use this knowledge in the research into ME and co-morbid conditions?

Sensory Nerve Terminal Mitochondrial Dysfunction Activates Airway Sensory Nerves Via Transient Receptor Potential (TRP) Channels
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23444014

More knowledge about TRPA1:
Chapter 11 TRPA1 : A Sensory Channel of Many Talents
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5237/

In Danish - på dansk:

Mitokondrie dysfunktions påvirkning af TRPA1
I de seneste blogindlæg har jeg bragt links til en lang række artikler, der viser at ion kanalen Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1) er påvirket i en lang række sygdomme/tilstande, som har relation til Myalgic encephalomyeltitis (ME). Det drejer sig om Multiple Chemical Sensitivity (MCS), inflammation, smerte (fibromyalgi), autonom dysfunktion, Irritable Bowel Syndrome (IBS), kronisk smertefuldt blæresyndrom og neuropati.

TRPA1 er også sammen med ion kanalen Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) involveret i en tilstand kaldet motionsinduceret anafylaksi. Og der noget galt med motion og ME. Så mon ikke der kunne være noget overlappende biokemi for disse tilstande?

Der er således begrundet mistanke til at kigge nærmere på, om der kan opstilles en hypotese om TRPA1 er påvirket i ME.

Igennem mange år har forskere set på sammenhæng mellem ME og mitokondrie dysfunktion. Det er derfor en nærliggende tanke at om TRPA1 og TRPV1 påvirkes af mitokondrie dysfunktion.

Der er en voksende bevismængde, der viser at mitokondrie dysfunktion bidrager til den komplekse mekanisme i mange sygdomme. Øget dannelse af Reactive Oxygen Species (ROS) er mistænkt for at bidrage til den kroniske inflammatoriske tilstand i mange sygdomme som f. eks. type II diabetes, kardiovaskulær sygdom og neuroinflammation. Og vi ved allerede, at ROS er forhøjet hos ME patienter.

Mitokondrier og TRPA1 findes i perifere terminaler af sensoriske nerver. En gruppe forskere ønskede at undersøge, hvordan ROS fra mitokondrie dysfunktion kunne påvirke TRPA1 (og TRPV1). Til forsøget anvendte de ”bronchopulmonary C-fibres” (nervefiber, der har forbindelse til lungerne) fra mus.

Selve forsøgsbeskrivelsen kan læses af nedennævnte artikel. Jeg vil blot opridse den spændende konklusion:

”Det kan konkluderes, at vi fremviser evidens for, at akut mitokondrie dysfunktion aktiverer luftvejenes sensoriske nerver fortrinsvis via TRPA1 igennem virkningen af mitokondrie- afledt ROS. Dette repræsenterer en ny mekanisme ved hvilken inflammation kan omformes til nociceptiv elektrisk signalering.”

Nu ved vi altså, at TRPA1 og mitokondrie dysfunktion hænger sammen. Kan vi udnytte denne viden i forskning i ME og ko-morbide tilstande? 

Reference:
Sensory Nerve Terminal Mitochondrial Dysfunction Activates Airway Sensory Nerves Via Transient Receptor Potential (TRP) Channels
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23444014

Og mere viden om TRPA1:
Chapter 11 TRPA1 : A Sensory Channel of Many Talents
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5237/

Artikel om mitokondrie sygdomme på dansk
http://www.ugeskriftet.dk/LF/UFL/2003/07/pdf/VP38126.pdf

Exercise and...TRPA1 and TRPV1

I do find some weird information when looking for information on exercise...

"Exercise-induced anaphylaxis (EIA) is a rare disorder in which anaphylaxis occurs after physical activity. The symptoms may include pruritus, hives, flushing, wheezing, and GI involvement, including nausea, abdominal cramping, and diarrhea. If physical activity continues, patients may progress to more severe symptoms, including angioedema, laryngeal edema, hypotension, and, ultimately, cardiovascular collapse." Reference

A disease where you get sick of exercise...that reminds me of something....

But what mechanisms are involved in this disease? You will not believe it - once again TRPA1:

"This review mainly focuses on TRPV1 and TRPA1 and the role they have in the allergic response and how these receptors may be influenced in exercise-induced anaphylaxis.":
Transient receptor potentials (TRPs) and anaphylaxis

From the article:
Exercise-induced anapylaxis is likely to involve both TRPV1 and TRPA1 ion channels. Exercise is an oxidative state, with the individual consuming more oxygen and generating  a range of compounds including superoxide anions, hydoxyl radicals, and hydrogen perioxide. TRPA1 is the main oxidant receptor and the ion channel activates on sensing these irritant compounds. Importantly, it acts as a direct sensor of oxygen and is activated during hypoxia. Serotonin and bradykinin also increase with exercise influencing priming of TRPV1.

ME, neuropathy, TRPA1

Some ME patients tell me that they have developed neuropathy. And in these day I am trying to find out everything about ME, TRPA1 and ME co-morbidities.

So I searched the internet for the connection between ME/CFS, TRPA1 and neuropathy. This is some of the informations I found:

Research presented at the 2010 annual meeting of the American Academy of Neurology meeting (poster P05.231) showed a connection between fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and neuropathy.  Reference

Andersson Kings College London informs that they have identified reactive oxygen species and methylglyoxal as key mediators responsible for the development of diabetic neuropathy. These mediators act by stimulating the ion channel TRPA1 in pain-sensing neurons, thereby producing pain and neuropathy. Methylglyoxal is a glucose metabolite that occurs at higher concentrations during hyperglycemia in diabetes.

Further reading here:

Inhibiting TRPA1 ion channel reduces loss of cutaneous nerve fiber function in diabetic animals: sustained activation of the TRPA1 channel contributes to the pathogenesis of peripheral diabetic neuropathy

Methylglyoxal activates nociceptors through transient receptor potential channel A1 (TRPA1): a possible mechanism of metabolic neuropathies

And from this article  I found: “TRPA1 is also involved in persistent to chronic painful states such as inflammation, neuropathic pain, diabetes, fibromyalgia, bronchitis and emphysema.”

The researchers from this study present evidence for functional expression of excitatory TRPV1, TRPA1, and inhibitory CB1 receptors along the sensory fibers of the vagus nerve which lend pathophysiological relevance to the axonal membrane and the control of neuropeptide release that may become important in cases of inflammation or neuropathy. Sensitization and possible ectopic discharge may contribute to the development of autonomic dysregulation in visceral tissues that are innervated by the vagus nerve.

MAYO CLINIC mentions that you can discuss the use of alpha-lipoic acid with your doctor as a treatment for peripheral neuropathy.