Almindelig træning forværrer ME patienters tilstand

Det centrale sygdomselement i ME er, at patienterne får det værre efter aktivitet, som er ud over deres meget snævre grænser.

Dette symptom er så karakteristisk for sygdommen, at måling af konditionen er foreslået anvendt som diagnostisk test.

Workwell Foundation har udsendt en pressemeddelelse med dette budskab:  Has Workwell Foundation Identified a Diagnostic Biomarker for Chronic Fatigue Syndrome?

Citat fra pressemeddelese:
"Workwell Foundation announces the publication of a new study supporting previous findings that a 2-day Cardiopulmonary Exercise Test (CPET) protocol objectively documents post-exertional malaise (PEM), the most commonly recognized symptom in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME). The study revealed a statistically significant performance decrease on Day 2 in workload at ventilatory threshold (VTWL), workload at peak exercise (WLpeak), volume of oxygen consumed at ventilatory threshold (VTO2) and volume of oxygen consumed at peak exercise (VO2peak). In short, individuals with CFS/ME were unable to reproduce their Day 1 performance on Day 2. The statistical classification analysis points to a diagnostic biomarker for CFS/ME with a 95.1% accuracy."

Eller sagt på jævnt dansk, når en ME patient foretager en konditionstest to på hinanden følgende dage, vil resultatet på dag 2 være væsentligt forringet, fordi patienten ikke er kommet sig efter konditionstesten på dag 1.

Metoden kan naturligvis ikke anvendes til de mest syge, som er sengeliggende og ikke har kræfter til en konditionstest.

Det er så enkelt at opdage sygdommens natur med konditionstest, at man kan undres over, hvorfor der er så meget besvær med at stille diagnosen og så megen diskussion om sygdommen er fysisk er psykisk.

Diagnose ved kondtionstest skal naturligvis foretages i regi af læger, ligesom læge og  ME patient skal også være klar over forværringen, der medfølger af at gennemføre testen.

Her er et eksempel på en moderat syg ME patient, som har fået foretaget to konditionstest med en måneds mellemrum. Patienten og lægen vidste på det tidspunkt IKKE, at patienten havde ME, og der blev derfor sat ind med et motionsprogram mod patientens udmattelse: 15-20 minutters moderat motion på kondicykel 2-3 gange om ugen.

Her er resultat af første konditionstest - altså FØR motionsprogram:

Og her er resultat af anden konditionstest - EFTER gennemførelse af motionsprogram:

Patienten her fik altså forværret sin tilstand med et almindelig let motionsprogram, hvor det tog mange uger efter at komme sig. ME patienten trodsede sin udmattelse, fordi "det var det, der skulle til for at komme i gang igen".

ME eksperter har udarbejdet egnede motions/aktivitetsprogrammer til ME patienter, således patientens grænse ikke overskrides. Og der er beskrivelser af  tilfælde, hvor ME patienterne har fået forbedret deres tilstand ved at følge disse vejledninger. Her er en beskrivelse af et sådant tilfælde:

FUNCTIONAL OUTCOMES OF ANAEROBIC REHABILITATION IN A PATIENT WITH CHRONIC FATIGUE SYNDROME: CASE REPORT WITH 1-YEAR FOLLOW-UP

Historien er grundigt gennemgået på Cort Johnsons blog Health Rising:

Heart Rate Monitor Program Improves Heart Functioning in Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)

Danske ME patienter har brug for, at danske læger tager denne viden i brug. Og det er yderst vigtigt, at ME patienter sætter sig grundigt ind i viden førend de i samarbejde med ME uddannede læger påbegynder et aktivitets/motionsprogram. Forværring MÅ ikke forekomme.  

Det er også vigtigt, at ME patienten føler sig TRYG ved at gennemføre et motions/aktivitetsprogram i samråd med sin læge. Dette kan f.eks. gøres ved, at patienten anvender pulsur, hvorefter læge og patient sammen kan gennemgå resultater og hele tiden løbende tilpasse programmet.

Det handler ikke bare om at gennemføre et aktivitetsprogram for at optimere sit helbred, det handler også om god livskvalitet IMENS man gør det!!!

Det kan være meget, meget svært for udenforstående at fatte den lille bitte mængde aktivitet de mest syge ME patienter kan tåle, så lad mig lige bringe et citat fra denne anerkendte vejledning fra USA:

"Homebound and bedbound patients may benefit from in-home services that provide assisted range-of-motion and strengthening exercises. Exercise lying down should be advised when exercise standing or sitting is poorly tolerated. Initially, interval training exercise should begin with gentle stretching to improve mobility utilizing intervals of 90 seconds or less."

At nogen får det bedre, når de lærer at styre aktivitetsniveauet, og at der er enkelte solstrålehistorier om gode forbedringer, er ikke det samme som, at nu har vi kuren mod ME. Hvis man kunne motionere sig rask i et snuptag, så var der nok ikke millioner af ME syge mennesker verden over.

Automatic Lung Parameter Estimation - useful for ME patients?

I like to keep an eye on new technology that can be useful for ME patients. And this time I found ALPE.

ALPE (Automatic Lung Parameter Estimation) is a product from Mermaid Care in Denmark. Their vision is:

“to make ALPE (Automatic Lung Parameter Estimation) the International Clinical Standard for diagnosing and characterizing the Pulmonary Gas Exchange. Our expertise in Pulmonary Gas Exchange Diagnostic is helping healthcare professionals in new ways to predict, diagnose and treat disease.”´

ALPE essential characterizes the pulmonary gas exchange and is used to minimize and document pulmonary complications during the anesthesia process. It makes an optimal preoperative pulmonary diagnostic for patients with shortness of breath.

ME patients have Diminished Cardiopulmonary Capacity During Post-Exertional Malaise (PEM).

Workwell Foundation uses cardiopulmonary exercise testing (CPET) in ME diagnostic.

Snell et al. have recently publiced this article on the subject: Discriminative Validity of Metabolic and Workload Measurements to Identify Individuals With Chronic Fatigue Syndrome

And ME patients are frequently in a state of PEM. Furthermore ME patients don’t tolerate Anesthesia very well.

Some ME patients have the co-morbidity Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS), and this syndrome is associated with hemodynamic instability.

This makes ME patients a vulnerable group of patients during anesthesia, so maybe a close monitoring with ALPE is a good idea?

Project proposal: Plasma analysis of low abundance proteins in serum from ME patients after exercise

I would like to understand why ME/CFS patients get Post Exertional Malaise (PEM). We have read it again and again: PEM following physical activity are hallmark symptoms of ME/CFS and may even qualify for biomarker status. The latest fine paper on this subject is:
Discriminative Validity of Metabolic and Workload Measurements to Identify Individuals With Chronic Fatigue Syndrome

And some biochemistry do go wrong after exercise:
Differences in metabolite-detecting, adrenergic, and immune gene expression following moderate exercise in chronic fatigue syndrome, multiple sclerosis and healthy controls

If ME/CFS patients perform worse 24 hours after excercise and feel ill, there must be something in the blood/plasma to show it. There are so much advanced technology, it can't be that hard to find it!

Agilent is every nerd's dream of advanced technology. So I searched the site for a good idea, and you may be the judge of what I came up with:

My project proposal: "Plasma analysis of low abundance proteins in serum from ME/CFS patients after exercise."

We do the usual trick: We find a group af ME/CFS patients and a suitable control group. They do the exercise test, and we collect blood samples before and after exercise. We can collect blood samples 30 minutes, 8 hours, 24 hours, 48 hours after excercise.

And now for the advanced technology. We use the plasma from the blood samples, but not the "standard plasma", we make a purifed plasma. From this Agilent poster:

Multi-Dimensional Workflow Approach for Human Plasma Analysis

I have this knowledge:

Plasma is a unique sample, possessing proteins that span the entire human proteome. Analysis of plasma can provide valuable information for the discovery of new biomarkers and novel drug targets. However, the tremendous complexity of the plasma proteome presents extreme analytical challenges in proteome characterization.

High abundant proteins comprise up to 90% of the total protein mass in the plasma. Agilent has developed a method to remove the top 7 high-abundant proteins in plasma. Then you are left with a sample of low abundance proteins for further analysis.

Agilent has a lot of equipment to characterize the low abundance proteins. And they have RESEARCH GRANTS!

Now I just need some scientists and a lab to my project proposal...

Afvisningssyndrom eller ME?

Professor emeritus Malcolm Hooper har skrevet en 442 sider lang rapport: MAGICAL MEDICINE: HOW TO MAKE A DISEASE DISAPPEAR   

Det er en meget kritisk rapport over psykiateres behandling af ME/CFS med kognitiv terapi og gradueret motion.

I rapporten faldt jeg over et citat:
"Seemingly because of the Wessely School’s beliefs, children with ME/CFS have been diagnosed as having "pervasive refusal syndrome" and many have been forcibly removed from their distraught parents (see below), who themselves have been labelled as having Munchausen’s Syndrome by Proxy, a damaging label that is never deleted from their medical records."

direkte oversat: "Tilsyneladende på grund af Wessely School overbevisninger, er børn med ME/CFS blevet diagnosticeret som havende "omsiggribende afvisningssyndrom", og mange er blevet tvangsfjernet fra deres fortvivlede forældre (se nedenfor), der selv er blevet stemplet som havende Munchausen syndrom by Proxy, en ødelæggende betegnelse, som aldrig bliver slettet fra deres journaler."

Det fik mig til at kigge lidt nærmere på Pervasive Refusal Syndrome (PRS), som på dansk blot kaldes "afvisningssyndrom".

Det viser sig, at "afvisningssyndrom" ikke er diagnose kode på WHOs liste. (ME er med på WHOs liste og har diagnosekode G93.3.)

Hvis man går ind i pubmed databasen over videnskabelige artikler og søger på "Pervasive Refusal Syndrome" dukker der (i skrivende stund) kun 18 resultater op. Det må siges, at være meget, meget beskeden dokumentation for en sygdom. Til sammenligning kan det nævnes, at en søgning på "sclerosis" giver 104.472 resulater, og selv en forsker-forsømt sygdom som "myalgic encephalomyelitis" giver 6.127 resulater.

Jeg fandt en enkel dansk artikel, der beskriver fænomenet hos et enkelt barn: Afvisningssyndrom hos en 12-årig dreng

I artiklen er opstillet to eksempler på diagnosekriterier. Jeg gengiver det ene eksempel:
"A. Delvis eller total vægring ved medvirken i forhold til tre eller flere af følgende domæner: 1) spisning, 2) mobilisation, 3) tale, 4) personlig hygiejne
B. Aktiv og vredladen modstand imod støtte og opmuntring
C. Social tilbagetrækning og skolefravær
D. Ingen organisk baggrund for symptomernes sværhedsgrad
E. Ingen anden psykiatrisk diagnose dækker tilstandens karakter bedre
F. Tilstandens livstruende karakter kræver hospitalsindlæggelse."

I indledningen til denne artikel forklares, at diganosen opståen bygger på 4 tilfælde, hvor "Børnenes adfærd var ledsaget af aktiv afvisning af støtte fra familie eller personale. De ophørte med at gå, tale, spise, drikke og drage omsorg for egen hygiejne."

Længere nede i artiklen står der "De umiddelbart udløsende faktorer er hos over halvdelen infektion eller akut traume."

Jeg synes, at det lød meget mærkeligt, og tænkte "mon der kan være andet og mere på spil?" Det viser sig, at den tanke har andre også haft for i denne artikel af Barry Wright and David Beverley: Pervasive refusal syndrome  står der:

"Investigation of this teenager found serological evidence of post-streptococcal infection and autoimmune antibodies to parts of the brain responsible for aspects of movement. This throws up a number of questions about whether children with conditions of this nature are a heterogenous group, whether we fully understand their aetiology and how best to provide treatment and support."

oversat:

"Undersøgelse af denne teenager viste serologiske tegn på post-streptokokinfektion og autoimmune antistoffer mod dele af hjernen, der er ansvarlige for aspekter af bevægelse. Dette stiller en række spørgsmål om, hvorvidt børn med lidelser af denne art er en heterogen gruppe, uanset om vi fuldt ud forstår deres ætiologi og hvordan man bedst kan yde behandling og støtte."

Her er det fornuftigt lige at standse op og tænke sig godt om! Hvad foregår der egentlig her?

Der er en strid mellem forskere, læger, patientforeninger og ME patienter om ME er fysisk (og måske endda en autoimmun) eller en psykisk sygdom. Hvis ME diagnosen, så erstattes af "afvisningssyndrom", og den diagnose så også er under diskussion, om den er fysisk/autoimmun eller om den er psykisk, så er vi sådan set slået tilbage til start.

På ME/CFS området er der en stribe forskellige diagnose kriterier, der diskueres i en uendelighed. En sygdom mere som afvisningssyndrom,  med endnu en diskutabel liste af symptomer, som ovenikøbet kan rodes sammen med ME, er bestemt ikke på min ønskeliste.

Hvad jeg derimod godt kunne tænke mig var forskning, der kaster mere lys på autoantistoffer, der kan forårsage alvorlig fysisk sygdom, hvor der også udvises psykiske symptomer. Jeg kan varmt anbefale, at man tager sig tid til at klikke ind på denne spændende rapport af  M.D., D. Sc. (Med.) Finn E. Somnier fra Statens Serum Institut:

Autoimmune encephalitis - History & current knowledge

Rapporten beskriver tydeligt alle de neuropsykiatriske og adfærdsmæssige symptomer som autoimmune tilstande kan frembringe.

Immune status of CFS patients - Immunstatus hos CFS patienter

In English - længere nede på dansk.

There has been published an interesting report "Characterization of phenotypic and functional Immune status of patients with Chronic Fatigue Syndrome" in German:

Charakterisierung des phänotypischen und funktionellen Immunstatus bei Patienten mit Chronischem Erschöpfungssyndrom

from Institute for Medicial Immunology :

Aus dem Institut für Medizinische Immunologie der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin

I have google translated a small piece from page 49:

Our analyzes have shown that an increased incidence (approximately 11%) of autoimmune thyroiditis (Hashimoto's thyroiditis) is present in CFS patients. In contrast, the incidence of autoimmune thyroiditis in the normal population of about 1.5 -2% (ref 60). This finding suggests involvement of autoimmune processes in the pathogenesis of CFS.

In addition, a frequency in the immunological diagnosis, immunoglobulin deficiency was observed in (31%). A total of 5% of patients had an IgA deficiency, 6% a selective IgG deficiency main classes, 10% of a selective IgG3 deficiency, 10% selective IgG4 deficiency.


Der er udkommet en spændende rapport "Karakteriseringen af ​​den fænotypiske og funktionelle Immunstatus hos patienter med Chronic Fatigue syndrome" på tysk. Jeg har google oversat en lille "godbid" fra side 49:

Vores analyser har vist, at en øget forekomst (ca. 11%) af autoimmun thyroiditis (Hashimotos thyroiditis) er til stede i CFS patienter. I modsætning hertil er forekomsten af ​​autoimmun thyroiditis i den normale befolkning på omkring 1,5 -2% (ref 60). Dette fund tyder på involvering af autoimmune processer i patogenese af CFS.

Desuden er en hyppighed i den immunologiske diagnose, Immunoglobulin mangel, blevet observeret i (31%). I alt 5% af patienterne havde en IgA-mangel, 6% en selektiv IgG mangel hovedklasser, 10% af en selektiv IgG3 mangel, 10% selektiv IgG4 mangel.

Vielen dank an Dr. med. Michael Knops!!!

TRPA1 og Multiple Chemical Sensitivity

Jeg har tidligere skrevet om TRPA1 og MCS: Transient Receptor Potential in Multiple Chemical Sensitivity

Og jeg har gættet på et lille forsøg, som kunne være interessant: Kan mRNA for TRPA1 benyttes som biomarkør for MCS?

Og nu fandt jeg lige ud af, at andre længe før mig har haft lignende tanker, dog ikke i forbindelse med MCS, men i forbindelse med Gulf War Illness (GWI). Disse krigsveteraner har været eksponeret for mange kemikalier og en stor del af dem har udviklet kemikalieoverfølsomhed. Professor Bruce Zuraw er manden bag et forsøg med titlen Epithelial Cell TRPV1-Mediated Airway Sensitivity as a Mechanism for Respiratory Symptoms Associated with Gulf War Illness

Han vil finde ud af om TRPV1 og TRPA1 er opreguleret hos GWI veteraner og om dette kan anvendes i forbindelse med en biomarkør. I forsøgsbeskrivelsen kan man læse følgende:

"We propose that the respiratory symptoms of subjects with GWI is caused in part by enhanced airway sensitivity to irritants, mediated primarily by upregulated or sensitized TRP channels in the airway. We have now shown that transformed and primary airway epithelial cells express functional TRPV1. More recently we found that these cells also express another important irritant receptor, namely TRPA1. Activation of either TRPV1 or TRPA1 results in increased expression of both the inflammatory cytokine IL-8 and the neurotrophin NGF in airway epithelial cells. We have further shown that NGF as well as bradykinin and CCL5 can sensitize TRPV1, lower the activation threshold, and enhance the inflammatory consequences of agonist stimulation. The combination of sensitized TRPV1 channels that have a lower threshold for activation from common irritants combined with TRP activation-mediated synthesis of NGF leading to further sensitization of sensory afferents and epithelial cells suggests a mechanism by which non-specific airway sensitivity may be initiated and sustained in a self-perpetuating manner."

og længere nede:

"As detailed above, we have developed sensitive real-time RT-PCR assays for mRNA transcripts of these genes, including TRPV1, TRPA1, the bradykinin B2 and B1 receptors, the entire range of neurotrophin receptors, and the cannabinoid receptor, CNR2. We still need to design and test primers for the tachykinin receptors."

Jeg tror  næppe, at aktiverede TRPV1 og TRPA1 receptorer (målt ved mRNA eller ander metoder) kan stå alene som biomarkør for respiratoriske problemer eller MCS. Men sammen med andre parametre kunne det være en mulighed. Under alle omstændigheder er det forsøg som disse, der vil kaste mere lys på biokemien bag ved sygdomme som GWI og MCS.

Andre forskere spekulerer allerede i hvordan respiratoriske tilstande, herunder MCS, kan behandles med TRPA1 antagonister. Se denne patentansøgning:

PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A TRPA1 ANTAGONIST AND AN ANTICHOLINERGIC AGENT

"The present patent application relates to a pharmaceutical composition comprising a transient receptor potential ankyrin-1 receptor ("TRPA1") antagonist and an anticholinergic agent. Particularly, the application provides a pharmaceutical composition comprising a TRPA1 antagonist having IC₅₀ for inhibiting human TRPA1 receptor activity of less than 1 micromolar and an anticholinergic agent; a process for preparing such composition; and its use in treating a respiratory disorder in a subject."

"The respiratory disorder, in the context of present invention, includes but is not limited to airway inflammation, asthma, emphysema, bronchitis, COPD, sinusitis, rhinitis, cough, respiratory depression, reactive airways dysfunction syndrome (RADS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), irritant induced asthma, occupational asthma, sensory hyper-reactivity, multiple chemical sensitivity, and aid in smoking cessation therapy."

A small peculiarity - ME, "ciguatoxin-look-alike" and TRPA1

I fell upon a small peculiarity regarding my favorite ion channel, TRPA1.

Some years ago a group of researchers pointet out, that the clinical symptoms found in both Chronic Fatigue Syndrome (CFS) and chronic Ciguatera fish poisoning (CCFP) were remarkably similar, including recurrent fatigue, impaired memory and concentration, tender lymph nodes, muscle and joint pain, headaches, and other neurological impairments.

They perfermed a study and found that the serum lipid fraction of patients with CFS has a structural epitope(s) similar to ciguatoxin CTX, a polyether lipid with neurotoxic properties produced by a marine organism (Gambierdiscus toxicus).

Ciguatoxins are sodium channel activator toxins that cause ciguatera, which presents with peripheral sensory disturbances, including the symptom of cold allodynia which is characterized by intense stabbing and burning pain in response to mild cooling.

And now for the peculiarity: Ciguatoxins activate specific cold pain pathways to elicit the burning pain from cooling, and TRPA1 is involved in this pathway.

References:

Acute Phase Phospholipids Related to the Cardiolipin of Mitochondria in the Sera of Patients With Chronic Fatigue Syndrome (CFS), Chronic Ciguatera Fish Poisoning (CCFP), and Other Diseases Attributed to Chemicals, Gulf War, and Marine Toxins

Ciguatoxins activate specific cold pain pathways to elicit burning pain from cooling

If you are up for one more peculiarity..the author, Yoshitsugi Hokama, from the Acute Phase Phospholipid article is also on this paper about CFS, phospholipid cardiolipin (CL) and anticardiolipin antibodies (ACAs):  Anticardiolipin Antibodies in the Sera of Patients with Diagnosed Chronic Fatigue Syndrome

..and I quote:
"This study demonstratesthat a large percentage of patients clinically diagnosed with CFS have elevated levels of the IgM isotype to CL (95%), suggesting that CFS may be an autoimmune condition."

"Previous studies have shown that treatment with monoclonal antibodies to B cells reduces ACA levels to normal in patients with autoimmune disease, leading to clinical improvements."