Brainstorm tanker om mulige sammenhænge i ME/CFS

Ved at sammenholde viden fra forskellige ME/CFS artikler med basisviden fra anden forskning dukker nogle stikord op. Ud fra disse stikord kan man gætte på eventuelle mulige sammenhænge i ME/CFS sygdoms mekanismen.

ME/CFS patienter har opreguleret actin-cytoskeleton signalering, IL-1 og IL-8 signalering og forhøjet forekomst af fragmenter fra komplementsystemet i spinalvæsken.

Igennem personlig kommunikation har jeg erfaret, at en lille håndfuld ME/CFS patienter har dysreguleret plasma-niveau af mannanbindende lektin (MBL).

Nogle ME/CFS patienter har opreguleret MBL-associeret serine protease-2 (MASP-2) efter motion. Ekspression af generne for MASP-2 og C4 er set øget hos nogle patienter.

Forsøg har vist øget niveau af Enterococcus og Streptococcus arter i ME/CFS patienters tarmflora.

ME/CFS patienter har tegn på leaky gut.

Pilotforsøg har vist, at ME/CFS patienter har dysreguleret glucocorticoid receptor funktion, som medfører nedsat respons over for cortisol.

ME/CFS patienter har SNPs i TRPM3, TRPC4 og TRPA1.

Forskere har fremsat hypotese om autoimmunt angreb på LRP2 receptoren i choroid plexus hos ME/CFS patienter.

Disse observationer om ME/CFS kombinerer jeg med viden fra anden forskning:

Mutation i genet MBL2 og polymorfisme i MASP-2 er sat i forbindelse med øget risiko for autoimmunt angreb på hjerteklapperne efter streptokok infektion (gigtfeber/rheumatic heart disease).

Grampositive bakterier kan invadere epithelial og endothelial celler via actin-remodeling.

Streptococcus pneumoniae kan invadere erytrocytter via actin-remodeling og lipid rafts.

Streptococ proteaser kan nedbryde IL-8 og komplementfaktorer som C5a og C3b.

Forskning tyder på, at IL-1 spiller en rolle i regulering af actin cytoskeleton og cell junction dynamics.

Der findes en glucocorticoid response element i occludin promotoren og måske også i claudin. Occludins, claudins og VE-cadherin har betydning for tæthed af blod-hjerne barrieren.

Dexamethasone forhindrer ændring af tight junction associerede proteiner og barriere funktion i svine choroid plexus epithelial celler efter infektion med streptococcus.

Choroid plexus producerer cerebrospinal væske (CSF) og fungerer også som blod-CSF-barriere.

TRPC4 indgår i reguleringen af endothelial permabilitet og cytoskeleton reorganisering.

Spørgsmål:

Har ME/CFS patienter en medfødt genetisk svaghed i immunforsvaret og i funktioner, der regulerer tætheden i epithelial og endothelial celler?

Kan en infektion udløse et autoimmunt angreb i endothelialceller, i tight junctions, i lipid rafts / caveolae, i receptorer, der er knyttet til disse væv?

Kan en utæt tarm lække bakterier, der generer en (utæt?) blod-hjerne / blod-CFS barriere og choroid plexus?

Kan vaccine trænge igennem choroid plexus og skabe problemer?

Brev til Sundhedsministeren

Kære Sundhedsminister

Cc: Sundheds- og Forebyggelsesudvalget

Cc: Sundhedsstyrelsen

Cc: Regionerne

1. marts 2015

Information om Myalgisk encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) – en kompleks sygdom, der kræver handling!

Jeg henvender mig med information om to rapporter om ME/CFS fra henholdsvis Institute of Medicine (IOM) og National Institutes of Health (NIH):

·         Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Redefining an Illness[1]

·         Advancing the Research on Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome[2]

Nyt navn og nye diagnosekriterier til sygdommen ME/CFS

Trods en neurologisk WHO diagnosekode G93.3 for ME/CFS, bliver sygdommen i Danmark henført under betegnelsen ”funktionel lidelse” – meget ofte med den misforståelse til følge, at det er en psykisk sygdom, eller at sygdommen er indbildt. Det er ikke kun i Danmark, at sygdommen bliver misforstået og dens alvorlighed undervurderet.

Derfor har Department of Health and Human Services (HHS), National Institutes of Health (NIH), Agency for Healthcare Research and Quality, Centers for Disease Control and Prevention, Food and Drug Administration (FDA) og Social Security Administration bedt Institute of Medicine (IOM) om at nedsætte en ekspertgruppe til at undersøge evidensen for ME/CFS. Resultatet af denne ekspertgruppes arbejde foreligger nu i rapporten “Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Redefining an Illness”.

De 15 eksperter bag rapporten har gennemgået 16.157 videnskabelige artikler og udvalgt 9.112 artikler, som danner baggrunden for deres anbefalinger.

Ekspertgruppen foreslår både nye diagnostiske kriterier for ME/CFS og også en mere retvisende betegnelse til sygdommen: systemic exertion intolerance disease (SEID).

Det primære budskab i IOM-rapporten er, at ME/CFS er en alvorlig, kronisk, kompleks systemisk sygdom, der har omfattende konsekvenser for patienternes liv.

De nye foreslåede diagnostiske kriterier for ME/CFS er følgende:

Diagnosis requires that the patient have the following three symptoms:

1. A substantial reduction or impairment in the ability to engage in preillness levels of occupational, educational, social, or personal activities, that persists for more than 6 months and is accompanied by fatigue, which is often profound, is of new or definite onset (not lifelong), is not the result of ongoing excessive exertion, and is not substantially alleviated by rest,

2. Post-exertional malaise,* and

3. Unrefreshing sleep*

At least one of the two following manifestations is also required:

1. Cognitive impairment* or

2. Orthostatic intolerance

* Frequency and severity of symptoms should be assessed. The diagnosis of ME/CFS should be questioned if patients do not have these symptoms at least half of the time with moderate, substantial, or severe intensity

Diagnosekriteriet Post-Exertional Malaise (PEM) bør tages i anvendelse

Bemærk, at diagnosekriteriet PEM anbefales at tages i brug for at stille diagnosen ME/CFS.

PEM er en central sygdomsmekanisme i ME/CFS, og det er naturligvis derfor, at eksperterne har sat PEM som diagnosekriterie. 

PEM indgår IKKE som diagnosekriterie i den brede betegnelse funktionel lidelse/bodily distress syndrome (BDS). Jeg anser det for én af årsagerne til, at man kommer til at blande patientgrupper sammen med megen forvirring og fejlbehandling til følge.

IOM-rapporten henviser også til studier, hvor PEM er målt objektivt. Der anvendes kardiopulmonær motionstest (cardiopulmonary exercise testing – CPET) to dage i træk. ME/CFS patienter udviser væsentlig forringede resultater ved CPET på 2. dagen. De mere syge patienter kan naturligvis ikke gennemføre CPET.

Viden om PEM, CPET måling og resultat af fejlbehandling har jeg ved en tidligere lejlighed uddybet for Sundheds- og Forebyggelsesudvalget: Henvendelse til folketinget med ny viden om Myalgisk encephalomyelitis. Bilag 399.[3]

Smerte er ikke et diagnosekriterie for ME/CFS

Bemærk ligeledes, at smerte ikke er et diagnosekriterie for ME/CFS ifølge de nye anbefalinger.

Hypotesen om sygdomsmekanismen bag funktionel lidelse/bodily distress syndrome (BDS) er et begreb, der kaldes central sensibilisering. Det er oprindelig en smerte forklaringsmodel, som er blevet til en udvidet hypotese for alle de symptomer, man ikke lige kan forklare.

Det giver således ikke mening at lægge ME/CFS ind under en bred betegnelse som funktionel lidelse/bodily distress syndrome (BDS), hvor sygdomsmekanismen bygger på en smerte forklaringsmodel, - og det centrale i ME/CFS er PEM, som objektivt kan måles ved manglende ilt-udnyttelse/ilt-optagelse via en kardiopulmonær test[4], [5].

Det er naturligvis interessant at forske videre i fænomenet central sensibilisering i forbindelse med smerte og en lang række sygdomme, men at lade det stå alene som eneste hypotese bag sygdomsmekanismen for ME/CFS er ikke holdbart.

Ortostatisk Intolerance er også et diagnosekriterie

IOM rapporten fremhæver yderligere den meget hyppige forekomst af Ortostatisk Intolerance (OI) hos ME/CFS patienter og medtager IO som muligt sygdomstræk, der skal undersøges, når man skal stille ME/CFS diagnosen.

IOM rapporten nævner Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS), Neurally Mediated hypotension (NMH) og Orthostatic Hypotension (OH) som de almindelige IO syndromer.

POTS/NMH/OH er ikke diagnosekriterier ved funktionelle lidelser/BDS, som hermed bliver al for brede betegnelser til at stille diagnosen ME/CFS og få udskilt de patienter, som har en autonom dysfunktion.

Patienter med komplekse sygdomme, men uden rettidige og præcise diagnoser

Konsekvensen af manglende præcise diagnoseværktøjer har medført, at patienter med:

·         ME/CFS

·         POTS og anden autonom dysfunktion

·         HPV vaccine bivirkninger

kastes rundt i sundhedssystemet med mangelfulde diagnoser og uden udsigt til behandling.

Der er ingen, der kender omfanget eller overlappet mellem disse diagnoser. Der er akut behov for et læge-tværfagligt center for komplekse sygdomme.

Behovet for en strategiplan for forskning i og behandling af komplekse sygdomme

Rette diagnosticering af ME/CFS/POTS/HPV vaccine bivirkningsramte er første opgave, men vi skal et skridt videre. Der skal findes behandling til disse patienter.

Problemet er, at man ikke forstår sygdomsmekanismerne til bunds, og der findes ikke evidensbaseret behandling. Dette skal etableres gennem forskning og klinisk afprøvning af medicin.

Når/hvis et center for komplekse sygdomme oprettes, vil det være muligt at få udarbejdet og gennemført en dansk forsknings/behandlingsplan. Og her kommer den anden rapport, “Advancing the Research on Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome” ind i billedet.

Jeg vil kort nævne enkelte centrale punkter fra denne rapport igennem citater:

” To accelerate the progress of ME/CFS treatment, we recommend the following overarching research strategies:

…Assemble a team of stakeholders (e.g., patients, clinicians,  researchers, federal agencies) to reach consensus on the definition and parameters of ME/CFS. ..

…Investing in bench-to-bedside to policy research for ME/CFS is recommended and will create opportunities for junior and new investigators in the field, …

…Developing valid prognostic tests that can guide treatment strategies using genomic, epigenomic, proteomic, and metabolomic strategies to identify critical biomarkers

that will be clinically applicable…

…Biologic samples—which may include serum and saliva, RNA, DNA, whole blood or peripheral blood mononuclear cell, and tissues…

…previously collected research data should be analyzed to advance knowledge…

…There is a need for “omics”-based drug repurposing and neurobiology studies…

…An integrated system-level approach should be followed to understand how immunological, neurological, and meta-genomic factors may contribute to ME/CFS…

…These also should be longitudinal studies to explore the possibility of a progressive immune exhaustion or dysfunction in ME/CFS.”

Jeg henleder opmærksomheden på, at jeg tidligere har skrevet til Sundheds- og Forebyggelsesudvalget med et forslag til en forskningsplan med netop disse elementer og med OMICS, som omdrejningspunkt: Oplæg til forskning i komplekse sygdomme. Bilag 331.[6]

Oprettelse af center for komplekse sygdomme og udarbejdelse af strategiplan for forskning og behandling

Jeg beder således sundhedsministeren om, at der oprettes et læge-tværfagligt center til komplekse sygdomme, hvor ME/CFS/POTS og HPV vaccine bivirkningsramte kan blive diagnosticeret. Ligesom jeg beder om, at der udarbejdes en strategiplan for forskning og behandling. Herved kan klinisk afprøvning af medicin også påbegyndes i Danmark.

I Norge er man ved at afprøve Rituximab[7] og Cyclofosfamid[8] mod ME/CFS. Der er således masser af viden at hente i udlandet – både i form at de nævnte rapporter og i form af forskning.

Med Venlig Hilsen

Cand. brom. Helle Nielsen

Referencer

---

[1] IOM rapport: ”Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Redefining an Illness.” www.iom.edu/MECFS  http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=19012 Kort oversigt: http://www.iom.edu/~/media/Files/Report%20Files/2015/MECFS/MECFS_ReportBrief.pdf

[2] NIH rapport: Pathways to Prevention Workshop: Advancing the Research on Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome, December 9-10, 2014, Draft Executive Summary https://prevention.nih.gov/docs/programs/mecfs/ODP-MECFS-DraftReport.pdf

https://prevention.nih.gov/programs-events/pathways-to-prevention/workshops/me-cfs/workshop-resources#draftreport

[3] Henvendelse til folketinget med ny viden om Myalgisk encephalomyelitis. Bilag 399. http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/399/1367099.pdf

[4] Betsy A Keller , John Luke Pryor and Ludovic Giloteaux. “Inability of Myalgic encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO₂peak indicates functional impairment” Journal of Translational Medicine 2014, 12:104  doi:10.1186/1479-5876-12-104  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/104

[5] Ruud CW Vermeulen and Ineke WG Vermeulen van Eck. “Decreased Oxygen Extraction during Cardiopulmonary Exercise Test in patients with Chronic Fatigue Syndrome” Journal of Translational Medicine 2014, 12:20  doi:10.1186/1479-5876-12-20  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/20

[6]Oplæg til forskning i komplekse sygdomme. Bilag 331.  http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/331/1349391.pdf

[7] “B-lymphocyte depletion using rituximab in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalopathy (CFS/ME). A randomized phase-III study. (RituxME).”  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02229942

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02229942

[8] ”Cyclofosfamid ved myalgisk encefalopati/ kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS)” https://helseforskning.etikkom.no/ikbViewer/page/prosjekterirek/prosjektregister/prosjekt?p_document_id=525361&p_parent_id=527700&_ikbLanguageCode=us

Note:

Det vil være et stort fremskridt i Danmark, hvis man begynder at diagnosticere PEM og IO i forbindelse med ME/CFS og relaterede komplekse sygdomme. Det skal imidlertid påpeges, at der stadig er bekymring fra flere sider, om at SEID-kriterierne ikke er tilstrækkelige til at sikre ME/CFS diagnosen. Men her er der yderligere hjælp at hente i følgende dokumenter:

ME/CFS: A Primer for Clinical Practitioners

http://www.iacfsme.org/portals/0/pdf/primerfinal3.pdf

International Consensus Primer for Medical Practitioners

http://www.hetalternatief.org/ICC%20primer%202012.pdf

IOM rapport om ME/CFS

Institute of Medicine (IOM) har skrevet denne rapport:

Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an Illness

Links til IOM s materiale:

 Clinicians’ Guide to the IOM report 


Other resources available at www.iom.edu/MECFS include:

• PDF of complete report
• Presentation slides from the public release event
• Archived video from public release event
• 4-page report brief
• ME/CFS fact sheet
• Diagnostic Algorithm 
• Proposed Diagnostic Criteria 

Raynaud's Syndrome, ME/CFS and TRPA1...?

King's College London has news:

Body's cold 'sensor' could hold key for frostbite and hypothermia treatments

And the article:

TRPA1 is essential for the vascular response to environmental cold exposure:

"A loss of cold-induced reflex recovery, associated with vasodilatation is a marker of peripheral vascular disease or injury, leading to painful conditions such as Raynaud’s disease."

And try to compare this knowledge with this:

Raynaud's Syndrome in Fibromyalgia & Chronic Fatigue Syndrome

Is there a connection between endothelial dysfunction and ME/CFS? And is TRPA1 involved?

Links:

Endothelial dysfunction in ME/CFS – and cytochrome CYP2C9

TRPA1 involvement in autonomic dysfunction in ME?

Glukokortikoid Receptor dysfunktion hos ME/CFS patienter

Dr. Amolak Bansal holdt et fremragende foredrag i Stockholm.

Foredraget kan ses her: Amolak Bansal på youtube

Amolak Bansal har tidligere skrevet om immundysfunktion hos ME/CFS patienter:

Altered functional B cell subset populations in patients with chronic fatigue syndrome compared to healthy controls

Denne gang fremlagde Amolak Bansal resultater, der viste reduceret glukokortikoid receptor (GR) funktion hos ME/CFS patienter. Dette skaber en form for ”funktionel Addisons”. Det vil sige, det er IKKE sygdommen addisons, men det minder om det. Lad os kigge nærmere på, hvad det betyder.

Glucocorticoider er steroid hormononer. Kortisol er kroppen naturlige glucocorticoid, mens syntestiske glucocorticoider anvendes udbredt som medicin til f.eks. astma og autoimmune sygdomme. Se også Glukokortikoider

Kortisol og receptor passer sammen som nøgle og lås, og den rette balance af kortisol og receptor skal være til stede i kroppen. En ubalance i kortisolniveauet kan føre til alvorlig livstruende sygdom. Forhøjet kortisol ses ved Cushings og for lav kortisol ses som sagt ved Addisons.

Det er allerede kendt viden, at ME/CFS patienter ligger lidt lavt i kortisolniveau, men det kan ikke forklare patienternes udtalte symptomer.

Den nye opdagelse som Amolak Bansal fremlagde er, at det er dysfunktion i receptor niveauet. Og herved fremstår ME/CFS patienter med symptomer, der minder om Addisons – heraf udtrykket fra Bansals foredrag ”functional Addisons”.

Glucocorticoid receptoren (GR) findes i mange varianter – kaldet isoformer. For nemheds skyld kigger vi kun her på de overordnende alfa og beta isoformer. GR-alfa kaldes den aktive isoform, der trænger ind i cellenkernen og sørger for effekten af kortisol – f.eks. de antiinflammatoriske egenskaber.

En øgning af GR-beta isoformen og en forholdvis reduktion af GR-alfa isoformen giver således en ”funktionel addisons”. Kortisolen virker således ikke tilstrækkeligt, når er er overvægt af GR beta isoformen.

Undersøgelsen som Amolak Bansal beskriver omfatter kun 8 patienter, så der skal naturligvis meget mere forskning til for at få bekræftet observationen. Men dette tidlige tegn på reduceret GR funktion tilbyder en fornuftigt forklaring på ME/CFS patienters udtalte og velkendte dårlige stress-respons.

Jeg hører sommetider, at forud for ME/CFS brød ud, har personen oplevet en stresset periode. Så hvad er hønen og ægget i det her? Var sygdommen undervejs, så stress-responset var ved at blive dårligt. Eller har stress været med til at påvirke udvikling af sygdommen?

Det bliver spændende at følge Amolak Bansals videre forskning.

Yderligere viden om glucocorticoid receptor:

Glukokortikosteroid

Glucocorticoid receptor

The biology of the glucocorticoid receptor: new signaling mechanisms in health and disease

Den her artikel er også interessant, idet ME/CFS proteom studiet (Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post-Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrom) fandt en opregulering af CDK5 signalvejen:

Cyclin-dependent kinase 5 differentially regulates the transcriptional activity of the glucocorticoid receptor through phosphorylation: clinical implications for the nervous system response to glucocorticoids and stress

ME/CFS, CRPS, autonom dysfunktion og HPV vaccine bivirkninger - sammenhæng?

Tilstande som

• Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS)
• Orthostatic Hypotension (OH)
• Orthostatic Dysregulation (OD)

kan forekomme alene eller i kombination med andre lidelser.

Myalgic encephalomyeltis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) ses ofte sammen med disse autonome dysreguleringer.

Flere HPV vaccine bivirkningsramte er diagnosticeret med POTS, og senest viser en artikel,

Peripheral Sympathetic Nerve Dysfunction in Adolescent Japanese Girls Following Immunization with the Human Papillomavirus Vaccine

at en række unge kvinder også har fået Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) i kombination med OH, OD og POTS. Artiklen oplyser, at disse kombinationer er set:

• CRPS –alene
• CRPS og OH
• CRPS og OD
• CRPS og POTS
• OH alene
• OD alene
• POTS alene

Det er således interessant, at ME/CFS, POTS, CRPS, OH og OD findes sammen i flere kombinationer. Man kunne således formode en fælles biokemi i sygdomsmekanismen.

Jeg har tidligere skrevet om sammenhængen mellem ME/CFS, POTS, HPV vaccine bivirkningsramte og en mulig autoimmun ætiologi:

POTS, ME/CFS, HPV vaccine bivirkninger og autoimmunitet

Mistanken synes yderligere styrket efter, at CRPS er kommet på banen. CRPS er ligeledes mistænkt for at være autoimmun af oprindelse.

Bemærk også, at det autoimmune angreb i CRPS er rettet mod "adrenergic and muscarinic" receptorer. Også i POTS og OH er der tidligere påvist auto antistoffer mod "adrenergic and muscarinic"  receptorer.

Spørgsmålet er om Regionerne eller Sundhedsstyrelsen har nedsat en dansk arbejdsgruppe, der målrettet søger svar og kigger på mulige behandlingsmetoder til disse patientgruppper?

Både ME/CFS patienter, patienter med CRPS og HPV vaccine bivirkningsramte har fået kaldt deres sygdom for "funktionel lidelse", hvor behandlingen normalt er kognitiv terapi. Men det er jo ikke korrekt behandling til autoimmun sygdom. Det er således yderst relevant at få undersøgt sammenhængen mellem lidelserne og få forsket videre i den mulige autoimmune sygdomsmekanisme. 

Relaterede blogindlæg:

Autoimmunitet mod adrenoreceptorer

Opmærksomhed på vaccine skader – har vi lært noget?

ME, POTS - autoimmune?

Referencer og yderligere artikler: 

Neuroinflammation, Neuroautoimmunity, and the Co-Morbidities of Complex Regional Pain Syndrome

Autoimmunity against the β2 adrenergic receptor and muscarinic-2 receptor in complex regional pain syndrome

Complex regional pain syndrome, prototype of a novel kind of autoimmunedisease

Longstanding complex regional pain syndrome is associated with activating autoantibodies against alpha-1a adrenoceptors

Autoantibody activation of beta-adrenergic and muscarinic receptors contributes to an "autoimmune" orthostatic hypotension

Autoimmune Basis for Postural Tachycardia Syndrome

Multiple Chemical Sensitivity, TRPA1 og aktivering af det autonome nervesystem og immunforsvaret

Aktivering af det autonome nervesystem gør dyr og mennesker klar til kamp eller flugt i forbindelse med farer. Det er sanserne, der fortæller, at der er fare på færde. En hunds gøen eller lugten af skovbrand advarer om, at man skal flytte sig. Så uden at have dybere kendskab til biokemi kan man logisk slutte, at der er forbindelse mellem sanserne og det autonome nervesystem. Forskere kortlægger efterhånden den biokemi, der ligger bag mekanismerne.

(Basisviden: Det sympatiske nervesystem danner sammen med det parasympatiske nervesystem det autonome nervesystem. Det sympatiske nervesystem gør det, forenklet set, muligt for kroppen at reagere hurtigt og målrettet på fare. Ref: http://da.wikipedia.org/wiki/Sympatiske_nervesystem )

Den kemiske forbindelse methyl anthranilate (som findes naturligt i skrællen på nogle citrusfrugter) kan anvendes til at skræmme fugle væk (”bird repellent”). Japanske forskere har fundet ud af, at receptoren TRPA1, som findes i neuronerne, aktiveres af methyl anthranilate: ”Heat and Noxious Chemical Sensor, Chicken TRPA1, as a Target of Bird Repellents and Identification of its Structural Determinants by Mulitspecies Functional Comparison”. Hermed har vi en teori om, at aktivering af TRPA1 aktiverer det autonome nervesystem.

Denne teori er eftervist i et forsøg med mus. Forskere udsatte mus uden TRPA1 receptor for dampe af de kemiske stoffer formalin, allyl isothiocyanate og acrolein. Musene havde mistet evnen til at flytte sig fra disse giftige påvirkninger. Musene vågnede heller ikke, når man udsatte dem for formalin dampe, mens de sov. Hermed kunne man konkludere, at TRPA1 detekterer kemikalier og inducerer undvigelsesadfærd og opvågning (autonom aktivering) fra søvn: "TRPA1 detects environmental chemicals and induces avoidance behaviour and arousal from sleep."

Aktivering af TRPA1 receptoren er således meget nyttigt, når det virker efter hensigten. Imidlertid er der et stigende antal artikler, der påpeger, at TRPA1 receptoren overaktiveres i sygdommen Multiple Chemical Sensitivity (MCS). Ligesom TRPA1 også er involveret i migræne og hovedpine ved udsættelse for forskellige kemikalier: Intraganglionic Signaling as a Novel Nasal-Meningeal Pathway for TRPA1-Dpendent Trigeminovascular Activation by Inhaled Enviromemental Irritants.

Sammenhængen mellem TRPA1 og ”arousal” (aktivering af det autonome nervesystem) synes jeg er interessant i forhold til MCS. Der eksisterer en hypotese om, at personlighed og angstoplevelse er knyttet til MCS: ”Attention to bodily sensations and symptom perception in individuals with idiopathic environmental intolerance Attention to bodily sensations and symptom perception in individuals with idiopathic environmental intolerance”.

Men hvad er hønen og ægget – og hvad er årsag og virkning - i det her? Er MSC patienter angste/bekymrede og lægger mere mærke til symptomer, og det skubber til sygdommen? Eller overaktiveres TRPA1 receptoren pga af en biokemisk fejl, og det skubber herved til en autonom arousal, som fejlfortolkes som bekymrede angste patienter? Eller kan aktivering af TRPA1 være involveret i en biokemisk angst-mekanisme?

Der kan naturligvis være forventningsangst og bekymring knyttet til MCS, som der kan til enhver sygdom. Patienter der har oplevet et hjerteanfald kan efterfølgende opleve hjertebanken af angst for et nyt anfald. Og har man flere gange fået udløst et migræneanfald af dufte, så bliver der tillært undvigelsesadfærd og mulig bekymring for at deltage i sociale sammenhænge, der kan medføre ubehagelige symptomer grundet det almene store forbrug af dufte i vores samfund. Afslapningsteknikker kan dæmpe angst ved alle former for sygdom, men må ikke forveksles med egentlig behandling.

En behandling af MCS må nødvendigvis rettes mod de biokemiske årsager. Et muligt bud på en behandling af MCS kunne måske være noget der dæmper TRPA1 receptoren, som foreslået i denne patentansøgning: PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A TRPA1 ANTAGONIST AND AN ANTICHOLINERGIC AGENT

En aktivering af immunforsvaret er også påvist ved MCS: ”An elevated pro-inflammatory cytokine profile in multiple chemical sensitivity.” Artiklen oplyser, at plasma nivauet af interleukin-1b, -2, -4, and -6 var signifikant (P < 0.001) øget hos MCS patienter i forhold til kontrolgruppen.

Der er en sammenhæng mellem IL-6 og TRPA1. Et forsøg har vist, at mus uden TRPA1 receptor kunne motionere uden at IL-6 steg, hvilket ellers er det normale: Investigating the potential role of TRPA1 in locomotion and cardiovascular control during hypertension

Et andet forsøg har vist, at fjernelse af af IL-6 transduceren gp130 i sensorisk neuroner dæmper mekano-nociception og nedregulerer TRPA1 ekspression: Deletion of Interleukin-6 Signal Transducer gp130 in Small Sensory Neurons Attenuates Mechanonociception and Down-Regulates TRPA1 Expression

TRPA1 er således en receptor, der interagerer med det autonome nervesystem og immunforsvaret. Disse egenskaber øger min mistanke om TRPA1s involvering i både ME/CFS, POTS og MCS.

En sidste spændende artikel jeg vil nævne er: H2S and NO cooperatively regulate vascular tone by activating a neuroendocrine HNO-TRPA1-CGRP signalling pathway. Jeg tror, at påvirkning af denne biokemiske stivej har betydningen for det overlap, der ses mellem ME/CFS, POTS, MCS og migræne.