torsdag den 12. oktober 2023

NUP98 er involveret i ME sygdomsmekanismen

...fortsættelse af tidligere blogindlæg:

NUP98 (nucleoporin 98) er også et ef de 11 gener, som er involveret i ME sygdomsmekanismen (tabel 4 i ref 1).

Basisviden om NUP98
Vores celler indeholder en cellekerne (nucleus) med DNA. DNA er koden ("bageopskriften") for de proteiner og enzymer, som cellerne skal producere. Beskeder i form af specielle proteiner føres ind og ud af cellekernen gennem kontrollerede åbninger. Åbningerne er opbygget som et nuklear pore compleks (NPC). I dette kompleks indgår forskellige nucleoporiner. Nogle nucleoporiner har også andre arbejdsopgaver. 

Tidligere blogindlæg om NPC og NUP98: 

Nucleoporins in ME

mRNA export in ME


NUP98, DHX9, DDX5 og DDX17
NUP98 binder sig til DHX9 og herved reguleres ekspression af en række gener. NUP98 protein-protein-interaktions-netværket fremgår af figur 4 i ref 2. I dette netværk indgår DDX5 og DDX17 (2). 


Figur 4 fra Capitanio JS, Montpetit B, Wozniak RW. Human Nup98 regulates the localization and activity of DExH/D-box helicase DHX9. Elife. 2017 Feb 21;6:e18825. doi: 10.7554/eLife.18825. PMID: 28221134; PMCID: PMC5338925.



DDX5 og DDX17 styrer celledifferentiering
Under fosterets udvikling udføres omfattende celledifferentiering. Nogle celler skal blive til hjerneceller, andre skal bliver til immunceller og andre igen skal blive til muskelceller. I voksenlivet er celleudviklingen mere begrænset, men foregår stadigvæk. Celler fra knoglemarven udvikles og differentieres til forskellige immunceller og satellitceller fra musklerne udvikles til rigtige muskelceller. Forskning har vist, at DDX5 og DDX17 er involveret i udvikling af satellitceller til muskelceller (myoblast til myotuber) (3, 4).



Figure 7 fra:Orchestrated Regulation of Gene Expression by DDX5 and DDX17 during Cell Differentiation. Dardenne E, Polay Espinoza M, Fattet L, Germann S, Lambert MP, Neil H, Zonta E, Mortada H, Gratadou L, Deygas M, Chakrama FZ, Samaan S, Desmet FO, Tranchevent LC, Dutertre M, Rimokh R, Bourgeois CF, Auboeuf D. RNA helicases DDX5 and DDX17 dynamically orchestrate transcription, miRNA, and splicing programs in cell differentiation. Cell Rep. 2014 Jun 26;7(6):1900-13. doi: 10.1016/j.celrep.2014.05.010. Epub 2014 Jun 6. PMID: 24910439.


DDX5 og DDX17 i ME
Nguyen er al har påvist dysreguleret immun gen netværk i en undergruppe af unge ME/CFS patienter. I dette netværk indgår DDX5 og DDX17 (se figur 1 i ref 5).


Virus og nucleoporiner
En del virus er i stand til at "besætte" NPC for at fremme deres egen virus replikation. Forskellige nucleoporiner (herunder NUP98)  bliver udnyttet til dette formål (6, 7, 8).

NUP98 binder sig til et andet af vores proteiner RAE1 og sørger for mRNA export gennem NPC. Gammaherpesvirus kan hæmme denne transport.

Proteinet dUTPase kodes af både mennesker og nogle virus, f. eks:
  • Mennesket: DUT
  • Epstein Barr Virus (EBV = (HHV-4): BLLF3
  • Human Herpes Virus 6 (HHV-6): U45
  • Varicella Zoster Virus (VZV = HHV-3)): ORF8
  • Murin gammaherpesvirus MHV68: ORF10

Feng et al har vist, at proteinet ORF10 binder sig til NUP98-RAE1-komplekset. Herved hæmmes mRNA export funktionen (9).

SARS-CoV-2 er et betacoronavirus med et protein kodet af ORF6, som ligeledes kan interagere med NUP98-RAE1-komplekset og blokere for mRNA export (8). 

Halpin et al har vist, at ca. 30-50% af en gruppe ME patienter havde antistoffer mod herpesvirus dUTPase og/eller human dUTPase i forhold til ca. 17% hos kontrolpersoner (10).

Spørgsmålet er hvilken betydning har disse fund? Hypoteser om at kronisk ekspression af dele af virusproteiner spiller en rolle i post-virale syndromer som long COVID og ME diskuteres (11, 12).

Og hvad betyder det, at NUP98 er i Pihur's tabel? Er NUP98 op-eller nedreguleret i ME sygdomsmekanismen? Er NUP98, DDX5 og DDX17  involveret i immuncelle funktion? Eller i satellitcelle funktion? Eller begge dele? Eller er der noget helt andet galt?

Foreløbig må vi blot konstatere, at NUP98 er en potentiel ME puslespilsbrik.


Referencer

1) Pihur V, Datta S, Datta S. Meta analysis of Chronic Fatigue Syndrome through integration of clinical, gene expression, SNP and proteomic data. Bioinformation. 2011 Apr 22;6(3):120-4. doi: 10.6026/97320630006120. PMID: 21584188; PMCID: PMC3089886. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21584188/

2) Capitanio JS, Montpetit B, Wozniak RW. Human Nup98 regulates the localization and activity of DExH/D-box helicase DHX9. Elife. 2017 Feb 21;6:e18825. doi: 10.7554/eLife.18825. PMID: 28221134; PMCID: PMC5338925. 

3) Dardenne E, Polay Espinoza M, Fattet L, Germann S, Lambert MP, Neil H, Zonta E, Mortada H, Gratadou L, Deygas M, Chakrama FZ, Samaan S, Desmet FO, Tranchevent LC, Dutertre M, Rimokh R, Bourgeois CF, Auboeuf D. RNA helicases DDX5 and DDX17 dynamically orchestrate transcription, miRNA, and splicing programs in cell differentiation. Cell Rep. 2014 Jun 26;7(6):1900-13. doi: 10.1016/j.celrep.2014.05.010. Epub 2014 Jun 6. PMID: 24910439. 

4) Caretti G, Schiltz RL, Dilworth FJ, Di Padova M, Zhao P, Ogryzko V, Fuller-Pace FV, Hoffman EP, Tapscott SJ, Sartorelli V. The RNA helicases p68/p72 and the noncoding RNA SRA are coregulators of MyoD and skeletal muscle differentiation. Dev Cell. 2006 Oct;11(4):547-60. doi: 10.1016/j.devcel.2006.08.003. PMID: 17011493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17011493/

5) Nguyen CB, Kumar S, Zucknick M, Kristensen VN, Gjerstad J, Nilsen H, Wyller VB. Associations between clinical symptoms, plasma norepinephrine and deregulated immune gene networks in subgroups of adolescent with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun. 2019 Feb;76:82-96. doi: 10.1016/j.bbi.2018.11.008. Epub 2018 Nov 9. PMID: 30419269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419269/

6) Le Sage V, Mouland AJ. Viral subversion of the nuclear pore complex. Viruses. 2013 Aug 16;5(8):2019-42. doi: 10.3390/v5082019. PMID: 23959328; PMCID: PMC3761240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23959328/

7) Guo J, Zhu Y, Ma X, Shang G, Liu B, Zhang K. Virus Infection and mRNA Nuclear Export. Int J Mol Sci. 2023 Aug 9;24(16):12593. doi: 10.3390/ijms241612593. PMID: 37628773; PMCID: PMC10454920. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37628773/

8) Hall R, Guedán A, Yap MW, Young GR, Harvey R, Stoye JP, Bishop KN. SARS-CoV-2 ORF6 disrupts innate immune signalling by inhibiting cellular mRNA export. PLoS Pathog. 2022 Aug 25;18(8):e1010349. doi: 10.1371/journal.ppat.1010349. PMID: 36007063; PMCID: PMC9451085. 

9)  Feng H, Tian H, Wang Y, Zhang Q, Lin N, Liu S, Yu Y, Deng H, Gao P. Molecular mechanism underlying selective inhibition of mRNA nuclear export by herpesvirus protein ORF10. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Oct 27;117(43):26719-26727. doi: 10.1073/pnas.2007774117. Epub 2020 Oct 8. PMID: 33033226; PMCID: PMC7604486. 

10) Halpin P, Williams MV, Klimas NG, Fletcher MA, Barnes Z, Ariza ME. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and gulf war illness patients exhibit increased humoral responses to the herpesviruses-encoded dUTPase: Implications in disease pathophysiology. J Med Virol. 2017 Sep;89(9):1636-1645. doi: 10.1002/jmv.24810. Epub 2017 Apr 26. PMID: 28303641; PMCID: PMC5513753. 

11) Lafon-Hughes L. Towards Understanding Long COVID: SARS-CoV-2 Strikes the Host Cell Nucleus. Pathogens. 2023 Jun 6;12(6):806. doi: 10.3390/pathogens12060806. PMID: 37375496; PMCID: PMC10301789. 

12) Ariza ME. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: The Human Herpesviruses Are Back! Biomolecules. 2021 Jan 29;11(2):185. doi: 10.3390/biom11020185. PMID: 33572802; PMCID: PMC7912523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33572802/
Indsendt af kl.

Ingen kommentarer:

Send en kommentar

Bemærk! Kun medlemmer af denne blog kan sende kommentarer.

Abonner på: Kommentarer til indlægget (Atom)