IDO-ME hypotesen er forenelig med AHR-MCS hypotesen

ME hypotesen "the metabolic trap" beskriver dysregulering af første trin i  kynurenine stivejen i immun celler fra ME patienter, idet tryptofan ikke omsættes til N-formyl-kynurenine i tilstrækkelig omfang  af enzymerne IDO1 og IDO2 (1).

ME patienter har kemikalie intolerance - også kaldet Multiple Chemical Sensitivity (MCS).

de Luca et al skrev i 2010, at en mulig forklaring af MCS kunne være dysregulering af Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) og/eller cytochrome P450 enzymerne (CYPs) (2).

AHR er en ligand-aktiveret transkriptionsfaktor, der bliver aktiveret af små molekyler fra (3):

• kosten
• metabolitter fra kynurenine stivejen
• mikroorganismer på vores slimhinder
• forurening

Anvend link til at se figur med AHR ligander (3): 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5777317/figure/F2/

Se også tabel 1 over AHR ligander i artiklen (3).

AHR og IDO1/2 har et tæt samarbejde. AHR inducerer ekspression af IDO1/2, og kynurenine-metabolitterne dannes down-stream IDO1/2.

Den aktiverede AHR inducerer dannelsen af forskellige CYPs. CYPs nedbryder AHR liganderne, så AHR kan deaktiveres igen.

Anvend link til at se figur med AHR/CYP samarbejde (3):
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5777317/figure/F1/

IDO/KYN-metabolitterne/AHR - aksen er med til at holde immunforsvaret i balance. Det gælder i særdeleshed for  næsens slimhinder og tarmens slimhinder (3).

Indånding af skimmel er noget, der kan gøre en ME/MCS patient ganske syg. IDO er med til at inducere tolerance i næsens slimhinder, og mutationer i IDO-generne har betydning for kroppens reaktion på skimmel infektion (4, 5, 6).

Referencer

1) Metabolic Traps in ME/CFS - Research Update by Dr. Robert Phair
https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q

ME hypotese: The Metabolic Trap - den metaboliske fælde
http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/06/me-hypotese-metabolic-trap-den.html

2) de Luca et al: Biological definition of multiple chemical sensitivity from redox state and cytokine profiling and not from polymorphisms of xenobiotic-metabolizing enzymes. Toxicol Appl Pharmacol. 2010 Nov 1;248(3):285-92. doi: 10.1016/j.taap.2010.04.017. Epub 2010 Apr 27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20430047

3) Gutiérrez-Vázquez C Quintana FJ : Regulation of the Immune Response by the Aryl Hydrocarbon Receptor. Immunity. 2018 Jan 16;48(1):19-33. doi: 10.1016/j.immuni.2017.12.012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29343438

4) van der Marel AP1, Samsom JN, Greuter M, van Berkel LA, O'Toole T, Kraal G, Mebius RE.
Blockade of IDO inhibits nasal tolerance induction. J Immunol. 2007 Jul 15;179(2):894-900.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17617580

5) Paveglio et al: Airway epithelial indoleamine 2,3-dioxygenase inhibits CD4+ T cells during Aspergillus fumigatus antigen exposure Am J Respir Cell Mol Biol. 2011 Jan;44(1):11-23. doi: 10.1165/rcmb.2009-0167OC. Epub 2010 Jan 29 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20118221

6) Napolioni et al: Genetic Polymorphisms Affecting IDO1 or IDO2 Activity Differently Associate With Aspergillosis in Humans Front Immunol. 2019 May 7;10:890. doi: 10.3389/fimmu.2019.00890. eCollection 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31134053

Is the kynurenic acid responsive Gpr35 involved in the ME pathomechanism?

The ME hypothesis "the metabolic trap" tell us that IDO function in immune cells may be compromised (1).

IDO1 and IDO2 catalyze the first step in the kynurenine pathway: The conversion of tryptophan to N-formyl-kynurenine.  N-formyl-kynurenine can be converted to kynurenine (KYN). KYN can be further processed to kynurenic acid (KYNA).

Germain et al showed decreased levels of L-kynurenine / Formyl-5-hydroxykynurenamine in plasma from ME patients (2). Is the KYNA plasma level changed in ME patients?

Agudelo et al have shown (in mice) that kynurenic acid increases energy utilization by activating G protein-coupled receptor Gpr35, which stimulates lipid metabolism, thermogenic, and anti-inflammatory gene expression in adipose tissue.  Kynurenic acid and Gpr35 enhance Pgc-1α1 expression and cellular respiration, and increase the levels of Rgs14 in adipocytes, which leads to enhanced beta-adrenergic receptor signaling (3).

Furthermore, KYNA has been reported to have anti-inflammatory properties and to modulate cytokine release from invariant natural killer T (iNKT) cells through Gpr35 activation (4).

ME patients show alterations in expression of iNKT phenotypes (5, 6).

The gene GPR35 is hypomethylated in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from ME patients (p-value = 6,44E-08, FDR = 0,0029) (7).

Gpr35 is an interesting receptor, it also interacts with the sodium potassium pump. The sodium potassium pump (Na/K-ATPase) ensures the electrochemical gradient of a cell through an energy-dependent process that consumes about one-third of regenerated ATP. Schneditz et al. report that Gpr35 interacts with the α chain of Na/K-ATPase and promotes its ion transport and Src signaling activity in a ligand-independent manner (8).

Is the kynurenic acid responsive Gpr35 involved in the ME pathomechanism?

References:

1) Metabolic Traps in ME/CFS - Research Update by Dr. Robert Phair 
https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q

2) Germain et al: Metabolic profiling of a ME/CFS discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism. Mol. BioSyst. 2017, 13, 371 https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2017/MB/C6MB00600K#!divAbstract

3) Agudelo et al: Kynurenic Acid and Gpr35 Regulate Adipose Tissue Energy Homeostasis and Inflammation. Cell Metab. 2018 Feb 6;27(2):378-392.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2018.01.004.
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30053-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1550413118300536%3Fshowall%3Dtrue

4) Fallarin et al: Expression of functional GPR35 in human iNKT cells. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Jul 30;398(3):420-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.06.091. Epub 2010 Jun 25.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20651116

5) Ramos er al: Regulatory T, natural killer T and γδ T cells in multiple sclerosis and chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a comparison. Asian Pac J Allergy Immunol. 2016 Dec;34(4):300-305. doi: 10.12932/AP0733. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27001659

6) Hardcastle et al: J Transl Med. 2015 Sep 14;13:299. doi: 10.1186/s12967-015-0653-3.
Longitudinal analysis of immune abnormalities in varying severities of Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis patients. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26370228
7) Trivedi et al: Identification of ME/CFS - associated DNA methylation patterns.
Plos One 2018, 13, 7 https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0201066

7) Trivedi et al: Identification of ME/CFS - associated DNA methylation patterns.
Plos One 2018, 13, 7 https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0201066

8) Schneditz et al. GPR35 promotes glycolysis, proliferation, and oncogenic signaling by engaging with the sodium potassium pump. Sci Signal. 2019 Jan 1;12(562). pii: eaau9048. doi: 10.1126/scisignal.aau9048. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30600262

Kynurenine metabolisme påvirkes af motion

ME hypotesen "the metabolic trap" beskriver dysregulering af første trin i  kynurenine stivejen i immun celler fra ME patienter, idet tryptofan ikke omsættes til N-formyl-kynurenine i tilstrækkelig omfang (1).

Fra forskning i depression ved man, at kynurenine stivejen påvirkes af motion, og man ved, at depression er forbundet med forhøjede niveauer af kynurenine. Det er således ikke det samme, der er galt med ME patienter (ifølge hypotesen), men vi kan lære noget om kynurenine stivejen ved at se på forskning i depression.

Forskere fra Karolinska Institutet i Sverige har i forsøg med mus vist, at kynurenine stivejen påvirkes ved motion (2):

• Enzymet AMPK er vigtig for regulering af glukose ligevægten og kroppens tilpasning til motion. AMPK styrer disse funktioner gennem proteinerne PGC-1alfa1, PPAR-alfa og PPAR-delta.
• Ved motion danner musklerne  PGC-1alfa1. Proteinet inducerer dannelsen af mitokondrier og øger fedtsyrer oxidationen.
• Sammen med proteinerne PPAR-alfa og PPAR-delta inducerer PGC-1alfa1 også dannelsen af enzymerne kynurenine aminotransferaser (KATs) i musklerne.
• KATs omdanner kynurenine (KYN) til kynurenic acid (KYNA). Det betyder, at plasma niveauet af  KYN bliver lavere og plasma niveauet af KYNA bliver højere.
• KYN er en neuro-toksisk metabolit. KYN kan krydse blod-hjerne-barrieren (BBB). Det kan KYNA ikke. Dvs. motion sænker plasma niveauet af KYN, så mindre KYN kan krydse BBB.
• Man mener, at motion afhjælper depression, fordi der sker en øget omsætning af KYN til KYNA.

Figur 7 fra reference 2 viser ovenstående forløb

En let forståelig oversigtsartikel, Muscle over Mind, beskriver ligeledes ovenstående studie. Og viser denne figur over forsøget med mus:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6016023/figure/F1/

Det kunne være interessant at få målt niveauet af kynurenine metabolitter i muskelceller, i plasma og i cerebrospinalvæske fra ME patienter før, under og efter motion.

Referencer

1) Metabolic Traps in ME/CFS - Research Update by Dr. Robert Phair
https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q

2) Agudelo et al: Skeletal muscle PGC-1α1 modulates kynurenine metabolism and mediates resilience to stress-induced depression. Cell. 2014 Sep 25;159(1):33-45. doi: 10.1016/j.cell.2014.07.051.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25259918

CTLA-4 induces IDO and SOCS3 drives degradation of IDO

The ME hypothesis "the metabolic trap" tell us that IDO function in immune cells may be compromised (1).

Dendritic cells (DCs) and T cells work together to maintain immune tolerance.

Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4) downregulates the immune response. CTLA-4 binds to CD80 or CD86 on the surface of DCs. As a result DCs produce the tolerogenic tryptophan - catabolizing enzyme IDO (2):

Use links to figures:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6380512/figure/F1/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6380512/figure/F2/

Mutations in the gene CTLA4 have been associated with insulin-dependent diabetes mellitus, Graves disease, Hashimoto thyroiditis, celiac disease, systemic lupus erythematosus, thyroid-associated orbitopathy, and other autoimmune diseases (3).

Antibodies to thyreoperoxidase, to beta-adrenergic and muscarinic cholinergic receptors have been found in some ME patients (4).

Rheumatic heart disease is mediated by autoimmune reactions. Rheumatic fever and rheumatic heart disease lesions result from a complex network of several genes that control both the innate and adaptive immune responses after a S. pyogenes throat infection. An inflammatory process permeates the development of heart lesions with high production of inflammatory cytokines (IFNγ, TNFα, IL-17 and IL-23) and low numbers of cells producing IL-4, a regulatory cytokine of inflammation. Autoreactive CD4+ T cells infiltrate the heart tissue and trigger autoimmune reactions through molecular mimicry. A mutation in CTLA4 that affect the inhibitory function is found in some patients with rheumatic heart disease (5).

Autoimmunoreactive IgGs against cardic membrane proteins have been found in patients with POTS (6).

I wonder if some ME/POTS patients may have mutations in both IDO2 and CTLA4?

SOCS3 drives degradation of IDO

SOCS3 drives proteasomal degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and antagonizes IDO-dependent tolerogenesis (7, 8).

Use link to figure (7): https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2634889/figure/F7/

The transcription of SOCS3 has been found up-regulated in immune cells from ME patients (9).

References:

1) Metabolic Traps in ME/CFS - Research Update by Dr. Robert Phair
https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q

2) Bourque J, Hawiger D: Immunomodulatory Bonds of the Partnership between Dendritic Cells and T Cells.  Crit Rev Immunol. 2018;38(5):379-401. doi: 10.1615/CritRevImmunol.2018026790.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30792568

3)  CTLA4 cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1493

4) Loebel et al: Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun. 2016 Feb;52:32-39. doi: 10.1016/j.bbi.2015.09.013. Epub 2015 Sep 21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26399744

5) Guilherme et al: Rheumatic Heart Disease: Genes, Inflammation and Autoimmunity. Rheumatol Curr Res 2012, S4 DOI: 10.4172/2161-1149.S4-001
https://www.longdom.org/abstract/rheumatic-heart-disease-genes-inflammation-and-autoimmunity-6499.html

6) Wang et al: Autoimmunoreactive IgGs against cardiac lipid raft-associated proteins in patients with postural orthostatic tachycardia syndrome. Transl Res. 2013 Jul;162(1):34-44. doi: 10.1016/j.trsl.2013.03.002. Epub 2013 Apr 3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23562385

7) Orabona et al. SOCS3 drives proteasomal degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and antagonizes IDO-dependent tolerogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 30;105(52):20828-33. doi: 10.1073/pnas.0810278105. Epub 2008 Dec 16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19088199

8) Palotta et al: Proteasomal Degradation of Indoleamine 2,3-Dioxygenase in CD8 Dendritic Cells is Mediated by Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3). Int J Tryptophan Res. 2010;3:91-7. Epub 2010 Jun 10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22084591

9) Sweetman et al: Changes in the transcriptome of circulating immune cells of a New Zealand cohort with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Sweetman et al: Int J Immunopathol Pharmacol. 2019 Jan-Dec;33:2058738418820402. doi: 10.1177/2058738418820402.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30791746

Is the ME hypothesis "the metabolic trap" able to explain endothelial dysfunction?

Vascular endothelial dysfunction has been measured in ME patients (1).

The ME hypothesis "the metabolic trap" tell us, that the first step in the kynurenine pathway is dysregulated (2).

Dysregulated kynurenine pathway is highly associated with endothelial dysfunction and has been correlated with several cardiovascular diseases (3).

Research indicates, that IDO can be nitrated and inactivated by peroxynitrite, and that nitration of IDO-Tyr15 is the most important factor for IDO inactivation (3).

Research in apolipoprotein E knock-out mice on a high fat diet has shown: Systemic IDO inhibition by 1-methyl tryptophan (1-MT) enhances vascular inflammation with upregulation of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2), and increasing CD68+ macrophage infiltration in vascular area. Moreover, IDO inhibition-induced acceleration of atherosclerosis and vascular inflammation can be reversed by exogenous administration of the Trp catabolite 3-hydroxyanthranilic acid (3-HAA ) (3).

References:

1) Mewton et al: Large and small artery endothelial dysfunction in chronic fatigue syndrome International Journal of Cardiology, 2012 Feb 9; 154(3):335–6
ME Research UK has described the study here: Large and small artery endothelial dysfunction in chronic fatigue syndrome

2) Metabolic Traps in ME/CFS - Research Update by Dr. Robert Phair https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q

3) Song et al: Abnormal kynurenine pathway of tryptophan catabolism in cardiovascular diseases Cell Mol Life Sci. 2017 Aug;74(16):2899-2916. doi: 10.1007/s00018-017-2504-2. Epub 2017 Mar 17.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28314892

Tryptofan metabolitten kynureninsyre har immunmodulerende egenskaber

ME hypotesen "the metabolic trap" forudsiger højt niveau af tryptofan og lavt niveau af kynurenine inde i immuncellers cytoplasma (1).

Germain et al påviste lavt niveau af L-kynurenine / Formyl-5-hydroxykynurenamine i plasma fra ME patienter (2).

Kynurenine (KYN) kan omdannes til kynurenic acid (KYNA), på dansk kynureninsyre. Vi kan formode, at flere kynurenine metabolitter er påvirkede hos ME patienter - både i inde i cellerne, i plasma og i cerebrospinalvæsken. Så forhåbentlig er der forskere i gang med at bestemme niveauet af disse metabolitter, og hvad det kan betyde for ME sygdomsmekanismen. I mellemtiden kan vi læse om de enkelte metabolitters betydning for kroppen.

KYNA er en vigtig metabolit, der udøver immundæmpende effekt via GPR35- og AhR-associerede stiveje (3):




Figure 1. Kynurenic acid (KYNA) synthesis along the kynurenine pathway and its mode of action. The catabolism of TRP by the enzymes TDO or IDO represents the rate-limiting step in KYNA synthesis. The intermediate metabolite kynurenine can be further processed through three distinct pathways to form KYNA, 3-hydroxykynurenine, and anthranilic acid. KYNA is formed by the irreversible transamination of KYN either via kynurenine aminotransferases (KAT I–IV) or through the action of reactive oxygen species (ROS). KYNA is a non-competitive antagonist of ionotropic glutamate receptors (GLUT-R) as well as of the α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7nAChR) expressed on neuronal cells. Apart from neuromodulatory properties, KYNA is an agonist of the broadly expressed G-protein-coupled receptor 35 (GPR35) and aryl hydrocarbon receptor (AhR). Furthermore, KYNA functions as an ROS scavenger. Black arrows mark enzymatic reactions and dashed arrows include more than one catalytic reaction step. FOR, formamidase; IDO, indolamine 2,3-dioxygenase; TDO, tryptophan 2,3-dioxygenase; TPH, tryptophan hydroxylase; KAT, kynurenine aminotransferase; KMO, kynurenine 3-monooxygenase; KYN, kynureninase; AMO, anthranilate 3-monooxygenase; AMPA, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor; NMDA, N-methyl-d-aspartate receptor; KAR, kainate receptor.

Figuren er fra ref 3: Wirthgen et al (2018). Jeg kan varmt anbefale, at man læser hele artiklen.

Referencer:

1)  ME hypotese: The Metabolic Trap - den metaboliske fælde

http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/06/me-hypotese-metabolic-trap-den.html

2) Germain et al: Metabolic profiling of a ME/CFS discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism. Mol. BioSyst. 2017, 13, 371 https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2017/MB/C6MB00600K#!divAbstract

3) Wirthgen E Hoeflich A, Rebl A, Günther J.: Kynurenic Acid: The Janus-Faced Role of an Immunomodulatory Tryptophan Metabolite and Its Link to Pathological Conditions
Front Immunol. 2018 Jan 10;8:1957. doi: 10.3389/fimmu.2017.01957. eCollection 2017.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.01957/full

Omsætning af tryptofan og forgrenede aminosyrer hos ME patienter under motion

Hypotesen om dysreguleret tryptofan metabolisme hos ME patienter (1) har skabt fornyet interesse for et studie fra 2003 (2).

12 ME patienter og 11 kontrol personer motionerede til udmattelse. Der blev udtaget blodprøver under hvile, motion (udmattelse) og restitution. Der blev målt maximal ilt-optagelse (peak oxygen uptake) under motionen. Blodprøverne blev anvendt til at udmåle plasma niveauer af:

• fri tryptofan (free Trp)
• forgrenede aminosyrer (BCAA = branched-chain amino acids = leucin, isoleucin og valin)
• store neutrale aminosyrer (LNAA = large neutral amino acids)
• tyrosin

Liste over neutrale aminosyrer kan ses i Wikipedia: Aminosyre

Forholdet mellem tryptofan og aminosyrer blev beregnet. Det kaldes i artiklen for:

• free Trp/BCAA ratio
• free Trp/LNAA ratio

Resultater fra ME patienter og kontrol personer blev sammenlignet, og ME patienter havde:

• lavere max ilt optagelse under motion
• højere plasma niveau af tryptofan under udmattelse og restitution
• lavere plasma niveau af forgrende aminosyrer (BCAA) under udmattelse
• lavere plasma niveau af store neutrale aminosyrer (LNAA) under udmattelse og restitution
• højere fri Trp/BCAA ratio under udmattelse og restitution
• højere fri Trp/LNAA ratio under udmattelse og restitution
• lavere niveau af tyrosin under hvile, udmattelse og restitution

Dvs, at det var kun under hvile, at ME patienters tryptofan metabolisme var som hos de normale kontrol personer (2).

Serotonin niveau i hjernen - basisviden

Høj Trp/BCAA ratio medfører øget serotonin niveau i hjerne. Det ved man fra denne forskning (beskrevet i Wikipedia: Tryptophan):

Insulin stimulerer optagelsen af forgrenede aminosyrer (men ikke tryptofan) i muskler. Herved øges Trp/BCAA ratio i blodet. Tryptofan og BCAA konkurrerer begge om at benytte aminosyre transport molekylet large neutral amino acid transporter (LAT1). Når Trp/BCAA ratio i blodet er høj, transporteres mere tryptofan over blod-hjerne barrieren ind i cerebrospinal væsken. Her omdannes tryptofan til serotonin i raphe nuclei i hjernestammen. En del af den dannede serotonin omdannes videre til melatonin i pinealkirtlen. Det er årsagen til, at man bliver søvning efter store måltider (3, 4).

Spørgsmålet er, hvad der sker i ME patienters hjerne, når tryptofan omsætningen er dysreguleret?

Interessant er det, at ME patienter har det bedst ved hvile og kalorierestriktion.

Tyrosin og dopamin

Tyrosin er byggesten for dopamin. Stivejen "Dopamin Receptor Signaling" blev fundet opreguleret i cerebrospinal væske fra  ME patienter (Tabel S6 i reference 5).

Her er der også interessante sammenhænge, der skal kigges nærmere på.

Referencer

1) ME hypotese: The Metabolic Trap - den metaboliske fælde
http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/06/me-hypotese-metabolic-trap-den.html

2) Georgiades et al: Chronic fatigue syndrome: new evidence for a central fatigue disorder. Clin Sci (Lond). 2003 Aug;105(2):213-8.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12708966
3)  Wurtman RJ, Wurtman JJ, Regan MM, McDermott JM, Tsay RH, Breu JJ (January 2003). "Effects of normal meals rich in carbohydrates or proteins on plasma tryptophan and tyrosine ratios". The American Journal of Clinical Nutrition. 77 (1): 128–32. PMID 12499331.

4)  Afaghi A, O'Connor H, Chow CM (February 2007). "High-glycemic-index carbohydrate meals shorten sleep onset". The American Journal of Clinical Nutrition. 85 (2): 426–30. PMID 17284739.

5) Schutzer et al: Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post- Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrome. PLOS One February 2011, volume 6, Issue  https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0017287

ME hypotese: The Metabolic Trap - den metaboliske fælde

Genetisk analyse har afsløret mutationer i genet IDO2 hos alvorligt syge ME patienter. Videre forskning i IDO2 har resulteret i, at Dr. Robert Phair har fremsat en ME hypotese "the metabolic trap", - den metaboliske fælde (1).

Dr. Robert Phair fra Integrative Bioinformatics Inc samarbejder med Ron Davis og Open Medicine Foundation (2).

Basisviden om tryptofan-omsætning via enzymerne TDO, IDO1 og IDO2

Aminosyren tryptofan omsættes via to stiveje:

• I hjernen/hjernestamme omsættes tryptofan til neurotransmitteren serotonin.
• I immunceller omsættes tryptofan til kynurenine metabolitter, der bidrager til at opretholde immun-tolerance. (Robert Phair kigger foreløbig på tryptofan omsætningen i immunceller).

Benyt link og se figur af stiveje (3):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5797779/figure/F1/

Tryptofan omdannes til N-formylkynurenine via enzymer 

• TDO, tryptophan 2,3-dioxygenase
• IDO1, indol 2,3 dioxygenase 1
• IDO2, indol 2,3 dioxygenase 2

N-formylkynurenine kan omsættes videre til kynurenine-metabolitter.

TDO findes i leveren, hvor enzymet omsætter den mængde tryptofan, som vi indtager med kosten. TDO regulerer blodets niveau af tryptofan.

IDO1 og IDO2 findes i  immunceller. Enzymerne bidrager til, at perifer tolerance opretholdes: Slimhinder i næse, hals og lunger skal tåle harmløse mikroorganismer og de molekyler, som vi indånder. Og tarmens slimhinder skal tåle de naturligt forekommende bakterier og de mange forskellige slags fødevarer vi spiser (4, 5).

Robert Phairs hypotese om den metaboliske IDO fælde

IDO1 og IDO2 omsætter tryptofan i immuncellens cytoplasma. Det er således tryptofan koncentrationen INDE i cellen, der undersøges (IKKE tryptofan niveauet i blodet).  IDO1 er aktiv ved lav koncentration af tryptofan, men inaktiveres ved høj koncentration. Ved høj koncentration overtager IDO2 nedbrydningen af tryptofan. Men hvis IDO2 genet er muteret, så det ikke virker, er der ikke noget "back-up" system. Så bliver tryptofan ikke omsat i immuncellen, og niveuet af de vigtige kynurenine metabolitter falder. Hypotesen går ud på, at ME patienters immunceller har igennem længere tid været udsat for høj tryptofan koncentration, således IDO1 er inaktiveret og samtidig virker IDO2 ikke, så nu er den metaboliske fælde klappet.

Robert Phair arbejder videre for at eftervise, om hypotesen er korrekt, og hvordan ME patienter kan komme ud af fælden.

Spørgsmålet er om serotonin-systemet i hjerne/hjernestamme også kan være påvirket hos ME patienter? Hypotesen er, at der er øget dannelse af serotonin.  Robert Phair er også i færd med se videre på dette.

Jeg kan varmt anbefale, at man ser hele youtube klippet

Metabolic Traps in ME/CFS - Research Update by Dr. Robert Phair

https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q



Læs også:

Is it a trap?
https://paolomaccallini.com/2018/10/08/is-it-a-trap/

The Metabolic Trap Shines During the Symposium on the Molecular Basis of ME/CFS at Stanford

https://www.healthrising.org/blog/2018/10/18/the-metabolic-trap-shines-during-the-symposium-on-the-molecular-basis-of-me-cfs-at-stanford/

Understanding the IDO Metabolic Trap Hypothesis

https://tipsforme.wordpress.com/2018/10/13/understanding-the-ido-metabolic-trap-hypothesis/

Påvirkning af hjernestammen hos ME/POTS patienter

http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/06/pavirkning-af-hjernestammen-hos-mepots.html

Referencer

1) Metabolic Traps in ME/CFS - Research Update by Dr. Robert Phair
https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q

2) Dr. Robert Phair https://www.omf.ngo/people/robert-phair-phd/

https://www.integrativebioinformatics.com/company.html

3) Hornyak et al: The Role of Indoleamine-2,3-Dioxygenase in Cancer Development, Diagnostics, and Therapy Front Immunol. 2018; 9: 151.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00151/full
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5797779/figure/F1/

4) Munn og Mellor: Indoleamine 2,3 dioxygenase and metabolic control of immune responses
Trends Immunol. 2013 Mar;34(3):137-43. doi: 10.1016/j.it.2012.10.001. Epub 2012 Oct 25.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23103127

5) Routy et al: The Kynurenine Pathway Is a Double-Edged Sword in Immune-Privileged Sites and in Cancer: Implications for Immunotherapy Int J Tryptophan Res. 2016 Oct 12;9:67-77. eCollection 201
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27773992

Påvirkning af hjernestammen hos ME/POTS patienter

Jennifer Brea, som har været diagnosticeret med ME/POTS, er blevet rask efter operation for craniocervical instabilitet og tethered cord syndrome (1). Vi kan formode, at lidelserne har forårsaget kompression af hjernestammen, og at dette har udløst dysregulering af hjernestammmens funktioner og ME/POTS symptomer. Lad os derfor se nærmere på basisviden om hjernestammen og scanninger af hjernestammen hos ME patienter.

Hjernestammen - basisviden

Hjernestammen består af

• midthjernen (mesencephalon)
• hjernebroen (pons)
• den forlængede rygmarv (medulla oblongata)

Hjernestammen indeholder de nerver, der forbinder de motoriske og sensoriske systemer i hjernen med hele kroppen. Hjernestammen indeholder desuden centre, der er med til at regulere vejrtrækning, hjerterytme og udvidelse / sammentrækning af blodkar (det vasomotoriske center, vaso = kar, movere = bevæge)

Forskellige områder i hjernen er opbygget af kerner (kerne = nucleus, kerner = nuclei). Kerner i hypothalamus, midthjerne og i det vasomotoriske center i den forlængede rygmarv kaldes samlet for det centrale autonome netværk (CAN). To-vejs kommunikationen mellem kerner i hypothalamus og hjernestamme har betydning for regulering af puls og blodtryk. Det autonome nervesystem er den del af nervesystemet, som ikke kan kontrolleres af viljen. Den glatte muskulatur omkring vores blodkar er styret af det autonome nervesystem. Regulering af blodkar, vores puls og blodtryk hænger sammen i et fint samspil. Det skal justeres og reguleres konstant, når vi går, løber, og når vi skifter position mellem liggende, siddende og stående. To-vejs-kommunikationen får dette samspil til at fungere perfekt. 

I hjernestammen findes også et eksitatorisk og et inhibitorisk område, som kan op- og nedregulere signaler. Nervesignaler i hjernestammen aktiverer fire vigtige neurohormonale systemer, som herved frigører neurotransmittere:

1. dopamin systemet ( eksitatorisk / inhibitorisk afhængig af hjerneområde)
2. acetycholin systemet (eksitatorisk)
3. noradrenalin systemet (eksitatorisk)
4. serotonin systemet (inhibitorisk)

Figure 58-3 fra: Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 12th Ed. CHAPTER 58 Behavioral and Motivational Mechanisms of the Brain—The Limbic System and the Hypothalamus (2).

På jævnt dansk er forklaringen:

• Hjernestammen er et tykt ledningsbundt placeret inde i nakke / baghovede.
• Ledningsbundet forgrener sig ud i hjernen og ned gennem rygraden ud i hele kroppen.
• Der er to-vejs kommunikation i hjernestammen: Til og fra hjerne. Til og fra krop.
• Der kan skrues op og ned for strømmen i hjernestammen via dopamin, acetylcholin, noradrenalin og serotonin.

Hjernescanninger af ME patienter

Barnden et al (2016) udførte hjernescanning af ME patienter og fandt afvigelser i (3):

• hypothalamus
• midthjerne
• vasomotorisk center i hjernestammen
• limbiske kerner
• prefrontale hvide masse

Resultaterne blev tolket som, at de regulatoriske kerner fungerede korrekt, men at to-vejs kommunikationen mellem hjerne og hjernestamme var forringet. Denne nerveledningsfejl påvirkede to-vejs kommunikationen mellem hjernestamme og krop (perifere autonome effektore/ sensore).

For at trænge dybere ind i problemstillingen udførte Barnden et al (2018) et nyt hjernescanningsstudie af ME patienter, hvor de fandt (4):

• nedsat signalniveau i hjernestammen i forhold til raske kontrolpersoner
• øget signalniveau i sensorimotor cortex i hjernen i forhold til raske kontrolpersoner.

Hos både ME patienter og raske kontrolpersoner fandt man en omvendt korrelation mellem signalstyrke i hjerne og hjernestamme. Dvs jo lavere signal i hjernestammen, desto højere signal i sensorimotor cortex.

Dette blev tolket som, at ME patienter har øget signalstyrke i sensorimotor cortex for at kompensere for mangelfuld signalstyrke i hjernestammen (4). Resultat fortolkningen er i overensstemmelse med tidligere studier, der har vist prefrontal opregulering af myelin hos ME patienter (5).

Hvis resultatfortolkningen er korrekt, skal vi stille spørgsmålene:
Hvorfor er signalstyrken i hjernestammen nedreguleret hos ME patienter?

Kan kompression, inflammation, infektion, autoimmunitet, dysregulerede neurotransmittere eller metabolisk dysfunktion påvirke signaler i hjernestammen og udløse ME symptomer?

Kan "the metabolic trap" være involveret i dysreguleret hjernestamme hos ME patienter?

ME hypotese "the metabolic trap": https://www.youtube.com/watch?v=Quh-77gvw4Q

Reference:

1) Jennifer Brea:
https://medium.com/@jenbrea/health-update-3-my-me-is-in-remission-dd575e650f71

https://www.meaction.net/2019/05/21/a-letter-from-jennifer-brea-about-her-me-remission/

https://www.healthrising.org/blog/2019/05/21/jennifer-brea-chronic-fatigue-mecfs-recovering-story/

2) Guyton and Hall: https://medicostimes.com/guyton-physiology-review-pdf/
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 12th Ed
CHAPTER 58
Behavioral and Motivational Mechanisms of the Brain—The Limbic System and the Hypothalamus
https://doctorlib.info/physiology/textbook-medical-physiology/58.html

3) Barnden et al. "Autonomic correlations with MRI are abnormal in the brainstem vasomotor centre in Chronic Fatigue Syndrome. NeuroImage: Clinicall 11 (2016) 530-537 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27114901

4) Barnden et al: Hyperintense sensorimotor T1 spin echo MRI is associated with brainstem abnormality in chronic fatigue syndrome  Neuroimage Clin. 2018;20:102-109. doi: 10.1016/j.nicl.2018.07.011. Epub 2018 Jul 11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30497131

5) Barnden et al : Evidence in chronic fatigue syndrome for severity-dependent upregulation of prefrontal myelination that is independent of anxiety and depression NMR Biomed. 2015 Mar;28(3):404-13. doi: 10.1002/nbm.3261. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25702943