ME minder om medfødt metabolisk defekt

Vores mad indeholder kulhydrater, protein og fedt, som vi ved fordøjelse nedbryder til henholdsvis glukose, aminosyrer og fedtsyrer. Disse bestanddele anvender kroppen som byggesten og brændstof. Dette kaldes stofskifte eller metabolisme. Der findes forskellige former for stofskiftesygdomme og dysreguleret metabolisme.

Hver sygdom har sin forklaring. Manglende evne til at omsætte glukose, som det ses ved diabetes type 1, skyldes autoimmunitet. Manglende evne til at nedbryde fedtsyrer kan skyldes medfødt defekt i enzymer, cofaktorer eller andre proteiner, der er involveret i fedtsyreforbrændingen.

En lang række studier har påvist dysreguleret metabolisme hos ME-patienter (1, 2, 3, 4 og 5).

Den bagvedliggende årsag er endnu ikke klarlagt, men der tegner sig et mønster, der kan sammenlignes med medfødte defekter i metabolisme (engelsk: inborn errors of metabolism).

For at anskueliggøre dette følger nu tre eksempler på medfødte metaboliske defekter.

1. eksempel på medfødt metabolisk defekt: CPT2 mangel

På figuren nedenfor ses det, at CPT1, CPT2, acyl-CoA og carnitine tilsammen udgør et system, der kan sluse langkædede fedtsyrer ind i mitokondrierne til nedbrydning (6):

Figur fra wikipedia: Carnitine palmitoyltransferase II deficiency (6).

Mennesker med medfødt defekt i CPT2 genet har problemer med at nedbryde langkædede fedtsyrer.

Patienterne har motionsintolerance og kan opleve muskelsvaghed og smerter. Patienterne har ophobet langkædede fedtsyrer i blodet, har lavt niveau af carnitine og højere niveau af acylcarnitiner. Herudover har de højt niveau af serum kreatinkinase og kan have myoglobin i urinen (6, 7).


FAKTA om FEDTSYRER
Fedtsyrer er lange kæder af kulstofatomer. Kulstof hedder også carbon og forkortes C. Fedtsyrer inddeles efter længden på deres kulstofkæde:
Kortkædede fedtsyrer         = under 6 C
Mellemkædede fedtsyrer     = 6 - 12 C
Langkædede fedtsyrer          = 13-21 C
Meget langkædede fedtsyrer = 22 eller flere C

2.eksempel på medfødt metabolisk defekt: Carnitine transport defekt

Carnitine er nødvendig for at transportere de langkædede fedtsyrer ind i mitokondrierne. Carnitine fås gennem kosten, og kroppen kan også selv danne det. Herudover bliver carnitine tilbageholdt i nyrerene ved hjælp af et carnitine transport molekyle, OCTN2. Mennesker med medfødt defekt i OCTN2 genet mister carnitine i urinen og har derfor lavt niveau af carnitine i blodet (8).

3. eksempel på medfødt metabolisk defekt: FAD mangel:

Flavin adenine dinucleotide (FAD) er en cofaktor, som er nødvendig for at en lang række af metaboliske enzymer kan fungere. Genet FLAD1 koder enzymet FAD synthase, som sørger for at danne FAD. Medfødte defekter i genet FLAD1 kan føre til multiple acyl-CoA dehydrogenase mangel. Undersøgelse af patienterne viser individuelt forskellige forhøjede niveauer af acylcarnitiner og organiske syrer. Muskelbiopsi viser mitokondriedysfunktion og lipidophobning. Patienterne kan have synke- og talebesvær (10).

Ophobning af fedtsyrer, der ikke forbrændes

Ophobning af langkædede fedtsyrer og acyl-carnitiner kan have en detergent-lignende virkning på membraner og herved påvirke ion-kanaler og elektriske signaler i cellen. Det kan medfører hjerterytmeforstyrrelse hos patienter med disse medfødte defekter i fedtsyreoxidationen (8, 9).

CPT1, CPT2, acyl-carnitine, carnitine og FAD hos ME patienter

En undersøgelse af plasma fra 49 ME-patienter viste, at de i forhold til raske kontrolpersoner havde lavere niveauer af følgende acylcarnitiner: C8:1, C14, C16:1, C18, C18:1, C18:2. Acylcarnitinerne C12DC og C18:1-OH var forhøjede. Som forklaring nævner forskerne bag forsøget, at der kan være nedsat CPT1 aktivitet og at CPT2 muligvis også kan være påvirket hos patienterne (1).

En undersøgelse af plasma fra 17 kvindelige ME-patienter viste forhøjede niveauer af palmitate C16, margarate C17, stearate C18, DHA (22:6 (n-3)), pristanin syre og af sebacin syre (2). Sebacin syre anvendes som indikator for flere forskellige medfødte defekter i fedtsyreoxidationen (9).

Et metabolisme-studie af 45 ME-patienter (22 mænd og 23 kvinder) viste, at kvinderne havde øget plasmaniveau af adipoylcarnitine, som kan være indikation på nedsat mitokondriel oxidation af langkædede fedtsyrer. Både mænd og kvinder havde nedsat plasmaniveau af FAD, som er en nødvendig cofaktor i fedtsyreoxidationen (3).

Plasmaniveauet af adipolylcarnitine var også øget i en undersøgelse af 32 kvindelige ME-patienter. Herudover var hydroxy butyrul carnitine, 3-hydroxy butyrul carnitine, pimeloylcarnitine/C7-DC, C14:1 og C18:1 ligeledes øget, mens niveauet af 3,4 methyleneheptanoyl carnitine var lavere (4).

Gamma-butyrobetaine er byggesten til carnitine og kaldes derfor også ”pre-carnitine”. Både betaine, gamma-butyrobetaine, carnitine og choline, som alle indgår i carnitine-choline stivejen, var nedregulerede i en undersøgelse af plasma fra 50 ME-patienter (41 kvinder og 9 mænd). Plasmaniveauet af acylcarnitine C9:1 og C11:1 var også lavere hos ME patienterne end hos de raske kontrolpersoner (5).

Germain et al har i deres sidste metabolisme studiet udført en computeranalyse, hvor de sammenligner flere ME-metabolisme studier. Analysen viser en top-10 over de sygdomme, som mest ligner ME ud fra ME-pateinters metaboliske profil. Bemærk at det er flere medfødte metaboliske sygdomme på listen (4).




Sammenfattende må det konkluderes, at fedtsyreforbrændingen er påvirket hos ME-patienter, og at man med fordel kan anvende forskning og analysemetoder fra området ”inborn errors af metabolism” for at blive klogere på ME-sygdomsmekanismen.

Spørgsmål som ME patienter har brug for at få svar på:

Er det påviste lave plasma niveau af carnitine hos ME paitenterne i forskningsresultaterne klinisk relevant? Kan nogle ME patienter have behov for carnitine kosttilskud?

Læs også:

FAM13A, fatty acid oxidation and ME
http://followmeindenmark.blogspot.com/2018/08/fam13a-fatty-acid-oxidation-and-me.html

ME, nedsat PDH-funktion og behandlingsmulighed

https://followmeindenmark.blogspot.com/2017/11/me-nedsat-pdh-funktion-og.html



REFERENCER

1) Reuter and Evans: Long-chain acylcarnitine deficiency in patients with CFS. Potential involvement of altered carnitine palmitoyltransferase-I-activity. J. Int. Med. 2011, 270.

2) Germain et al: Metabolic profiling of a ME/CFS discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism. Mol. BioSyst. 2017, 13, 371 https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2017/MB/C6MB00600K#!divAbstract

3) Naviaux RK, Naviaux JC, Li K, Bright AT, Alaynick WA, Wang L, Baxter A, Nathan N et al (2016) Metabolic features of chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 113:E5472–E5480. https://doi.org/10.1073/pnas.1607571113

4) Germain et al: Prospective Biomarkers from Plasma Metabolomics of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Implicate Redox Imbalance in Disease Symptomatology. Metabolites. 2018 Dec 6;8(4). pii: E90. doi: 10.3390/metabo8040090.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30563204

5) Nagy-Szakal et al: Insights into ME/CFS phenotypes through comprehensive metabolomics. Nat. Sci. Rep, 2018, 8. https://www.nature.com/articles/s41598-018-28477-9

6) Wikipedia Carnitine palmitoyltransferase II deficiency

7) Meritt II et al: Fatty acid oxidation disorders. Ann Transl Med. 2018 Dec;6(24):473. doi: 10.21037/atm.2018.10.57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30740404

8) Longoet al: Carnitine transport and fatty acid oxidation https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26828774

9) Ingrid Tein: Disorders of fatty acid Oxidation. Handbook of clinical Neurology, chapter 170. 2013 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780444595652000356

10) Rikke Olsen et al: Riboflavin-Responsive and -Non-responsive Mutations in FAD Synthase Cause Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase and Combined Respiratory-Chain Deficiency. Am J Hum Genet. 2016 Jun 2;98(6):1130-1145. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.04.006. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27259049