Microcirculatory and mitochondrial distress in ME?

Research has shown decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in ME/CFS patients (Ref 1)

Reduced oxygen extraction is also seen in sepsis, where the microcirculation is disturbed.

Is the microcirculation involved in ME/CFS etiology?

I have gathered some knowledge about the microcirculation and sepsis (Ref 2):

The key physiological function of the microcirculation is to provide oxygen transport to the tissues to sustain cellular and thereby organ function. The microcirculation is composed of a network of arterioles, capillaries, and venules that connect the arterial and venous systems. The morphology of this network has highly heterogeneous structure that differs from organ to organ depending on the regional metabolic demand and function. Besides the important function of the regulation and distribution of oxygen within the different organ systems, the microcirculation plays a key role in the immun system and delivers a variety of nutrients and homones to the parenchymal cells. In addition the microcirculation has a variety of other specialized functions in certain organs, such as thermoregulation.

Under resting conditions oxygen uptake represents only around 25% of delivered oxygen, leaving a large reserve of oxygen to be extracted under conditions of decreased oxygen delivery. This is done by increasing the oxygen extraction ratio.

A study showed that oxygen uptake varies as a function of delivered oxygen in patients with sepsis, suggesting a lack of the ability to increase the oxygen extraction ratio.

Two theries have been developed to explain this:

• oxygen transport to the tissue gets shunted from the arterioles to the venules, which leaves the microcirculation hypoxemic
• sepsis-induced mitochondrial inability to utilize oxygen

The proposed condition that microcirculatory dysfunction in sepsis leads to mitochondrial depression, has been termed microcirculatory and mitochondrial distress syndrome (MMDS). This phenomenon may occur regionally while whole body relationsships are relatively normal. Therefore, global hemodynamics and oxygen transport parameters may fail to show regional and microcirculatory blood flow derangements.

There are several techniques available to follow the passage of oxygen from the microcirculation to the mitochondria.

It could be interesting to use these techniques in ME/CFS research. Perhaps ME/CFS patients also have some sort of microcirculatory and mitochondrial distress syndrome?

References:

1. Ruud CW Vermeulen and Ineke WG Vermeulen van Eck. “Decreased Oxygen Extraction during Cardiopulmonary Exercise Test in patients with Chronic Fatigue Syndrome” Journal of Translational Medicine 2014, 12:20  doi:10.1186/1479-5876-12-20  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/20
2. Kanoore Edul et al: The Microcirculation as a Therapeutic Target in the Treatment of Sepsis and Shock. Semin Respir Crit care Med. 2011, 32(5), 558-568

EETs og HETEs involveret I ME?

I sidste blogindlæg, 1. november 2015, skrev jeg om, det var en mulighed, at CYP-enzymerne var hæmmede hos ME/CFS patienter. Hvad nu, hvis de i stedet er opregulerede?

Når man udsættes for kemikalier eller medicin bliver CYP-enzymerne opregulerede for at nedbryde stofferne. Og man har observeret, at sygdomme som multiple chemical sensitivity og den autoimmune sygdom lupus kan udviklers efter eksponering for kemikalier eller medicin (ref. 1).

En interessant detalje er, at lupus patienter – ligesom ME/CFS patienter – har fået påvist reduceret iltoptagelse ved motion (ref. 2).

Kan CYP metabolitter som epoxyeicosatrienoic acids (EETs) og hydroxy-eicosatetraenoic acids (HETEs) sættes i forbindelse med ME/CFS symptomer?

For at belyse dette, kiggede jeg efter eksempler på EETs og HETEs virkemåde. Jeg fandt ud af, at 5,6 EET kan frigives fra aktiverede neuroner og medfører smerte hypersensitivitet via TRPA1 (ref. 3).

Og hvis man kigger på figur 1 i ref. 4, kan man se, at irritationsmedieret aktivering af TRPA1 medfører neuronaktivitet og medfølgende frigivelse af neurotransmittere og neuropeptider. Dette og andre medvirkende faktorer aktiverer immunceller, der igen opregulerer neuronernes hypersensitivitet. Hermed er der en mulig model for en ond cirkel.

Dvs. Teoretisk set kan Griffith University’s hypotese om hypersensitivitet og TRPs forenes med professor Jonas Bergquist’s hypotese om dysregulerede lipider (ref.: viden fra IiME konference 2015).

Forfatteren fra ME/CFS TRP artiklen har også skrevet om TRP og motionsinduceret anafylaksi, som nævnt i blogindlæg af 6. september 2015. De beskriver en model, hvor motion inducere produktion af forskellige metabolitter – herunder HETEs som kan sensitivere TRPV1 receptoren, som fungerer sammen med TRPA1.

Så der findes viden om, hvordan EETs og HETEs, kan være involveret i hypersensitivitet og "motionsproblemer". Spørgsmålet er om en lipidsdysregulering med metabolitter som EETs og HETEs indgår i ME/CFS sygdomsmekanismen?

Det vil være spændende om nogen kortlagde lipidomsætningen hos ME/CFS patienter via lipodomics-teknologien.

Referencer

1. Korkina, L., Scordo, M., Deeva, I., Cesareo, E., & De Luca, C. (2009). The chemical defensive system in the pathobiology of idiopathic environment-associated diseases. Current Drug Metabolism, 10(8), 914-31.
2.  Sakauchi et al. Reduced muscle uptake of oxygen during exercise in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1995 August; 22(8): 1483–1487.
3.  Sisignano et al. 5,6 EET is released upon neuronal activity and induces mechanical pain hypersensitivity via TRPA1 on central afferent terminals. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 2 May 2012, Vol.32(18), pp.6364-72
4.  Fanger et al. TRPA1 as an analgesic target. The Open Drug Discovery Journal, 2010, 2, 64-70

Kan autoimmunt angreb påvirke lipidomsætning og iltoptagelse hos ME patienter?

De amerikanske sundhedsmyndigheder fik igennem Institute of Medicine 15 eksperter til at gennemgå 9,112 artikler om ME/CFS. Det blev til det der nu kaldes IOM-rapporten. (Ref 1)

IOM-rapporten angiver, at post exertional malaise (PEM) er en central sygdomsmekanisme ved ME/CFS, og at PEM derfor bør anvendes som et diagnostisk kriterium. IOM-rapporten henviser til studier, hvor PEM er målt objektivt. Der anvendes kardiopulmonær motionstest (cardiopulmonary exercise testing - CPET) to dage i træk. ME/CFS patienter udviser væsentligt forringede resultater ved CPET på 2. dagen (Ref 2 og 3)

Mekanismen bag forringet iltoptagelse hos ME/CFS patienter ved fysisk aktivitet er ikke kendt.

For at kunne fejlsøge i ME/CFS sygdomsmekanismen er det nødvendigt at forstå blodforsyning - og hermed iltforsyning - til musklerne ved fysisk aktivitet. Ved aktivitet vil blodkarrene med iltet blod udvides, så musklerne får mere ilt. Der findes flere mekanismer, der styrer udvidelsen af blodkar. De to hovedaktører er nitric oxide (NO) og endothelium-derived hyperpolarizing factors (EDHFs). Endothelium er betegnelsen for de celler, der dækker blodkarrenes inderside.

EDHF dækker over en gruppe kemiske forbindelser, der deler en fælles mekanisme til at få blodkarrene til at udvidde sig. EDHF kan være metabolitter af fedtsyren arachidonic aic (AA). Enzymerne Cytochrome P450cyp2C9 og CYP2J, der findes i endotheliet danner en række fedtsyrer (fatty acid expocides), der hedder epoxyeicosatrienoic acids (EETs). De kan påvirke endotheliet på forskellig vis gennem kalium ionkanaler, - G Proteiner koblede receptorer og Transient Receptor Potential ion kanaler (TRP). (se Ref 4 og 5 for beskrivelse af mekanismer).

Og nu kommer det spændende! Et forsøg med raske forsøgspersoner har vist, at man kan nedsætte iltoptagelsen ved motion ved samtidig at blokere for dannelse af NO og CYP2C9 produkter.

En inhibering af NO synthase (NOS) eller CY2C9 alene hindrer ikke øget blodtilførsel til musklerne ved motion. Men så gav man de raske forsøgspersoner en infusion af to stoffer, sulfaphenazole og L-NMMA, der henholdsvis blokerer for CYP2C9 og NOS. Hermed blev blodgennemstrømningen 16% lavere og iltoptagelsen 12% lavere ved motion. (Ref 6).

Et forsøg med mus understøtter iagttagelsen af, at blokering af begge systemer nedsætter blodgennemstrømning ved flow-medieret påvirkning, dvs ved motion. Ion kanalen TRPV4 er involveret i flow-medieret vasodilation (karudvidelse). Forskere frembragte mus uden denne ionkanal - såkaldte TRPV4^-/^-  mus. Både NO og EDHF medieret udvidelse af små arterier var nedsat, så der kun var omkring 50% flow induceret udvidelse tilbage. (Ref 7)

Mit spørgsmål er - kan både NO og EDHF medieret karudvidelse være kompromitteret hos ME/CFS patienter?

De norske forskere Fluge og Mella har fremsat en hypotese om manglende NO produktion hos ME/CFS patienter. NO produktion via endothelial NOS er lokaliseret til caveolaen, som er en "lille hule" i endothel-cellen. EDHF signallering menes også at foregå vis caveolaen (se ref 5 og 8 for beskrivelse af mekanismer).

Der er mange komponenter i og omkring caveolaen og endotheliet, som kan være dysregulerede - eNOS, CYP2C, TRPs, Caveolin-1, shuttling af connexiner, dannelse af gap junctions og omsætning af metabolitter som EETs, dvs omsætning af fedtsyrer.

Så, HVIS ME er en autoimmun sygdom, og HVIS et autoimmunt angreb påvirker endothelium / caveolae - hvad er det autoimmune angreb rettet mod? Der er påvist autoantistoffer mod adrenerge og muscarine receptorer hos ME/CFS patienter (ref 9), men jeg gætter på, at vi mangler at afsløre et eller flere autoantistoffer.

ME/CFS patienter har også flere dysfunktioner ud over nedsat iltoptagelse, f.eks. kemikalieoverfølsomhed (multiple chemical sensitivity - MCS). Og proteom analyse af ME/CFS patienerts spinalvæske har vist dysregulering i stiveje til neurologiske funktioner.

Sidstnævnte studie har man arbejdet videre med. På Invest in ME konferencen i maj fremlagde professor Jonas Bergquist en ny hypotese: "ME/CFS could be related to a general glycoprotein disorder and lipid dysregulation."

Dysreguleret fedtsyreomsætning er interessant, fordi MCS patienter har udpræget ændringer i fedtsyrene i cellemembranen fra røde blodlegemer. Der mangler langkædede polyumættede fedtsyrer (Ref 10)

PUFA, P450 metabolitter (f.eks. EETs) og andre fedtsyrer anvendes som endogene ligander til inhibering af T-type Calcium ion-kanaler (Ref 11). Nogle typer af sådanne bioaktive lipider kan påvirke TRPs i sensoriske neuroner, og kan muligvis tilbyde en forklaring på nogle ME/CFS symptomer.

Et autoimmunt angreb på "noget", der påvirker lipidomsætning kan således måske forklare både dysreguleret endothelium / caveolae og hermed iltoptagelse, MCS og neurologiske forstyrrelser.

Der er rapporteret om øget forekomst af autoantistoffer mod tyreoperoxidase (anti-TPO) hos ME/CFS patienter. (Ref 9). Og en undersøgelse har vist, at ca. 25% af MCS patienterne har thyrodeaproblemer - heraf var 11,8% autoimmun thyroditis (Ref 10).

Mit spørgsmåle er - om det er muligt, at der er sket epitop spredning, så både TPO og enzymer i lipidomsætning er under autoimmunt angreb?

Referencer:

1. IOM rapport: ”Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Redefining an Illness.” www.iom.edu/MECFS  http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=19012 Kort oversigt: http://www.iom.edu/~/media/Files/Report%20Files/2015/MECFS/MECFS_ReportBrief.pdf
2. Betsy A Keller , John Luke Pryor and Ludovic Giloteaux. “Inability of Myalgic encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO₂peak indicates functional impairment” Journal of Translational Medicine 2014, 12:104  doi:10.1186/1479-5876-12-104  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/104
3. Ruud CW Vermeulen and Ineke WG Vermeulen van Eck. “Decreased Oxygen Extraction during Cardiopulmonary Exercise Test in patients with Chronic Fatigue Syndrome” Journal of Translational Medicine 2014, 12:20  doi:10.1186/1479-5876-12-20  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/20
4. Campbell og leming. Epoxyeicosatrienoic Acids and Endothelium. Dependent Responses. Pflugers Arch 2010 May, 459(6), 881-895.
5. Ellinsworth et al. Endothelial control of vasodilation: integration of myendothelial microdomain signalling and modulation by epoxyeicosatrienoic acids. Pfluger Arch - Eur J Physiol (2014) 466,389-405
6. Hilling et al. Cytochrome P450 2C9 plays an important role in the regulation of exercise induced skeletal muscle bloodflow and oxygen uptake in humans. J Physiol 2003, 546.1, 307-314.
7. Mendoza et al. TRPV4-mediated endothelial Ca²⁺ influx and vasodilation in response to shear stress. Am J Phusiol Heart Circ Physiol. 2010 Feb 298(2):H466-H476.
   
8. Cavealae, caveolin and control af vascular tone: Nitric oxide (NO) and endothelium derived hyperpolarizing factor (EDHF) regulation.
9. Madlen et al.: Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain, Behavior, and Immunity. doi:10.1016/j.bbi.2015.09.013
10. De Luca et al: Biological difinition of multiple chemical sensitivity from redox state and cytokine profiling and not from polymorphisms of xenobioticmetabolizing enzymes. Toxicology and applied Pharmacology 248(2010) 285 - 292
11. Chemin et al: Modulation of T-type calcium channels by bioactive lipids. Pfügers Arch - Eur J Physiol (2014) 466:689-700

Spiller Fc-receptorer en rolle i ME?

Immunoglobuliner er kroppens antistoffer mod infektioner. Hvis immunoglobulinerne ved en fejl rettes mod kroppens egne proteiner kaldes de autoantistoffer, og man har en autoimmun proces. Det er B-lymfocytterne, der producerer immunoglobulinerne.

En lille del på immunoglobulinet kaldes Fc for fragment crystallizable. Fc delen kan binde sig til en familie af receptorer, som kaldes Fc receptorer.

Fc receptorer findes på overfladen af forskellige immunceller, f.eks. på B celler og NK celler, men de findes også på hjerteceller (cardiomyocytes) og på celler i blodkarrene (endothelium).

Fc receptorer underinddeles i Fc gamma, Fc alfa og Fc epsilon, hvor det latinske bogstav svarer til den klasse af immunoglobuliner, som receptoren kan binde til, dvs IgG, IgA og IgE.

Fc receptorerne har også et CD-navn, så f.eks. hedder Fc gamma RII og CD32 og Fc gamma RIII hedder CD16. (Ref 1).

Fc R familien består af både aktiverende og inhiberende receptorer således, at immunforsvaret kan holdes i balance mellem immuntolerance og autoimmunitet.

Genetisk polymorfisme i Fc receptorer er knyttet til en række autoimmune sygdomme, f.eks. lupus, rheumatoid arthritis, Guillain-Barré syndrom og multipel sclerose (Ref 2).

FcR polymorfisme er også set ved gigtfeber, som er en multisystem inflammatorisk sygdom, som følge af streptokokinfektion. Blandt disse patienter ses en øget forekomst af RR homozygoter og H/R heterozygoter for Fc gammaIIA. FcγRIIA RR er forbundet med mindre effektiv fagocytose. Der kan derfor forekomme reduceret fjernelse af immunkomplekser. Dette øger risikoen for autoimmunitet (Ref 3).

Spørgsmål: Er FcR polymorfisme involveret i ME?

Fc Receptorer og B lymfocytter

B lymfocytter har to Fcγ receptorer - den nedregulerende FcγRIIB og den opregulerende FcγRIIC. FcγRIIC findes kun på B celler hos 15% af befolkningen.

Formindsket ekspression af FcγRIIB på memory B celler forekommer i den autoimmune sygdom lupus.

Et forsøg har vist, at FcγRIIC etablerer et forøget antistofrespons ved vaccination (Ref4).

Spørgsmål: Har ME patienter formindsket ekspression af FcγRIIB? Forekommer FcγRIIC hyppigere hos mennesker, der får bivirkninger efter vaccine?

Fc receptor og antistoffer mod adrenergic og muscarinic receptorer.

Autoantistoffer mod adrenerge og muscarine receptorer forekommer ved flere autoimmune sygdomme, men kan også findes hos raske mennesker. Man mener, at mængden og det "mix", der findes af autoantistoffer er afgørende for symptomprofilen, dvs sygdommens art. Men andre faktorer spiller også ind.

Ved idiopathic dilated cardiomyopathy (DCM) er der fundet autoantistoffer mod β1-adrenorreceptoren og M2 acetylcholin receptoren. Foskning tyder på, at FcγIIA, som findes på cardiomyocytter er involveret i sygdomsmekanismen. Autoantistofferne binder til Fc receptorerne, og via den del af receptoren, som vender indad i cellen mod cytoplasmaet udløses en cardiodepressiv effekt. Dvs autoantistofferne kan både påvirke de receptorer de er rettet imod, men de kan også udøve sygdomseffekt gennem Fc-receptorerne.

Man har fosøgt at behandle DCM med immunoadsorptions terapi - dvs fjernelse af autoantistofferne. Og her spiller polymorfisme i FcγIIA en rolle i behandlingsresultatet, idet patienter med en polymorfisme, der giver lavere affinitet til Fc fragmentet af antistofferne udviser større forbedring ved behandling. (Ref 5 og referencer heri)

Spørgsmål: Hos ME/CFS patienter er der fundet autoantistoffer mod β2-adrenoreceptoren og acetylcholin receptorerne M3 og M4. (se blogindlæg af 26. sept. 2016). 

Hvordan påvirker disse autoantistoffer Fc-receptorerne?

Er immunoadsorptions terapi egnet behandling til ME patienter?

FcγRIIB, CRP og inhibering af NO produktion.

Et andet interessant studie viser, at c-reaktiv protein (CRP.blodmarkør for inflammation) inhiberer produktionen af nitrogen oxid (NO) ved at binde sig til FcγRIIB i endotheliet (Ref 6).

Spørgsmål: De norske læger Fluge og Mella har en hypotese om, at ME/CFS patienter har formindsket NO produktion. Kan det tænkes, at de autoantistoffer, der er fundet hos en gruppe ME/CFS patienter, kan binde sig til FcγIIB i endotheliet og hæmme eNOS (enzymet der producerer NO)?

Fcγ receptor og CDC42-WASF-MTOC

I blogindlæg af 12. sept 2015 skrev jeg en hypotese om dysfunktion i den biokemiske stivej CDC42- WASF-MTOC.

CDC42 regulerer FcγR-medieret fagocytose gennem aktivering og fosforylering af WASP og neural-WASP. MTOC reorienteres under den FcγR-medierede fagocytose (Ref 7 og 8).

Spørgsmål: Kan de førnævnte autoantistoffer hos ME/CFS patienter påvirke CDC42-WASF-MTOC stivejen ved at binde sig til FcγR?

Referencer:

1. Wikipedia: Fc receptor
2. Takai: Roles of Fc receptors in autoimmunity. Nature reviews, August 2002, vol.2, 580-592
3. Berdeli et al: Involvement of immunoglobulin FcγRIIA and FcγRIIIB gene polymorphisms in suspectibility to rheumatic fever. Clinical Biochemistry 37 (2004) 925-929.
4. Li et al: Allelic-Dependent Expression of an Activating Fc Receptor on B cells Enhances Humoral Immune Response. Immunology 18 dec 2013, Vol 5, Issue 216
5. Herda et al: Drug-like actions of autoantibodies against receptors of the autonomous nervous system and their impact on human heart function. British Journal of Pharmacology 2012, 166, 847-857
6. Mineo et al: Fc gamma RIIB mediates C-reactive protein inhibition of endothelial NO synthase. Circ Res 2005, 97(11): 1124-1131
7. Park and Coc: CDC42 Regulates Fcγ Receptormediated Phagocytosis through the Activation and Phosphorylation of WASP and n-WASP. Molecular Biology of the Cell. Vol20, 4500-4508, Nov 1, 2009.
8. Eng et al: MTOC Reorientation Occurs during FcγR mediated Phagocytosis in Macrophages. Molecular Biology of the cell, vol 18, 2389-2399, July 2007

Dysfunktion i basal ganglia hos ME patienter?

Der er fundet autoantisroffer mod flere receptorer hos en gruppe ME/CFS patienter (se sidste blogindlæg).

En af receptorerne der er fundet autoantistoffer imod er acetylcholin receptoren af typen muscarinic M4.

M4 receptoren findes i striatum i hjernen, der bl.a. er involveret i kognitive og motoriske processer. Striatum er også involveret i hjernens belønningssystem, hvor signalmolekylet dopamin spiller en stor rolle.

Stiatum er en del af den struktur i hjernen der hedder basal ganglia, som forskere har sat i forbindelse med sygelig udmattelse (fatigue) både i ME/CFS og andre neuroimmune sygdomme.

Sygdomme som er sat i forbindelse med dysfunktion i basal ganglia er f.eks. ADHD, chorea, Huntingtons, Parkinsons, Major Depression, PANDA og Sydenham's chorea, hvor de to sidstnævnte er autoimmunt angreb efter streptokok infektion.

Aktivering af M4 receptoren inhiberer frigivelse af acetylcholin i striatum, og dette påvirker dopamin signaleringen. Forsøg med mus har vist, at aktivering af M4 receptoren inhiberede dopaminreceptor-induceret bevægelses stimulation (Ref 1).

Det er ikke til at vide, hvordan et autoantistof mod M4 kan påvirke ME patienter, men ser man på tidligere forskning finder man nogle "puslebrikker, der måske kan hjælpe til mere forståelse.

Proteomstudie af spinalvæske fra ME/CFS patienter har vist dysregulation af dopamin receptor signalering. Samme studie viste også dysregulering af betaadrenerg signalering, hvilket er interessant i relation til, at der også er fundet autoantistoffer mod β2AR. (Ref 2)

IOM rapporten om ME/CFS sammenholder flere studier i psykomoter funktion og skriver på side 104, at resultaterne peger på problemer med neurale kredsløb i basal ganglia. Og på side 105 står der, at reduceret besal ganglia aktivering kan bidrage til fatigue. (Ref 3)

Referencer:

1. Wikipedia: Muscarinic acetylcholine receptor M4.
2. Se tabel S6 i Schutzer et al: Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post- Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrome. PLOS One February 2011, volume 6, Issue 2
3. IOM-rapporten: Beyond Myalgic encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome: Re defining an Illness. http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=19012

Autoimmunitet påvist hos ME/CFS patienter

Forskere fra Tyskland og Norge har påvist autoantistoffer hos 29,5% af en gruppe ME/CFS patienter (Ref 1).

Autoantistofferne var rettet mod β2-adreno receptoren (β2AR) og acetylcholin receptorene af typen muscarin M3 og M4.

Det autonome nervesystem reguleres af neurotransmittere, hvor adrenalin og noradrenalin er transmittere i det sympatiske og acetylcholin i det para-sympatiske system.

Adrenalin, noradrenalin og acetylcholin virker ved at binde sig til receptorer på cellens overflade.

Adrenerge og muscarine receptorer hører til det der kaldes G-protein koblede receptorer (GPCR). Det er kendt viden, at  GPCR kan være mål for autoantistoffer, og hermed bliver receptorerne dysregulerede.

Forskerne undersøgte 268 tyske patienter og 25 norske patienter, der indgik i et Rituximab behandlings forsøg.

Hos de patienter, der responderede på Rituximab, så man et signifikant fald i autoantistoffer mod β2AR og M4 receptorerne. Hermed kan disse autoantistoffer anvendes som potentielle biomarkører for respons på Rituximab behandling.

Autoantistoffer mod adrenerge og muscarine receptorer er tidligere sat i forbindelse med ortostatisk hypotension og complex regional pain syndrome (CRPS) og kan forklare nogle af disse patienters symptomer.

Dysregulering af acetylcholin og adrenerge receptorer tilbyder også en forklaring på flere forskellige ME/CFS symptomer.

Hvis man så sætter dette studies fund af M3 autoantistoffer i forbindelse med det australske ME/CFS studie, der viste single nucleotid polymorfisme i M3 og TRPC4 receptoren, så er jeg sikker på endnu flere ME/CFS symptomer og sygdomsmenakismer kan blive afdækket.

Det vil være yderst interessant, at få foretaget en autoantistofprofil og en SNP/acetylcholin receptor / TRP-profil på en dansk patientgruppe omfattende ME/CFS / POTS / CRPS-patienter og HPV-vaccinebivirkningsramte.

Diagnoserne og symptomerne er overlappende - og jeg tror på, at en autoantistof / SNP profil kan vise et mønster, der kan bringe os tættere på at forstå sygdomme og finde behandlingsmuligheder.

Jeg tror også, at det er nødvendigt at søge efter flere typer af autoantistoffer hos ME/CFS patienter. Vi har endnu ikke hele forklaringen få ME/CFS sygdomsmekanismen, men vi er kommet meget tættere på.

Referencer:

1. Madlen et al.: Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain, Behavior, and Immunity. doi:10.1016/j.bbi.2015.09.013

Tidligere relevante blogindlæg:

• ME/CFS, CRPS, autonom dysfunktion og HPV vaccine bivirkninger - sammenhæng?, mandag den 20. oktober 2014
• ME, POTS and autoimmunitet, søndag den 2 marts 2014
• Autoimmunitet mod adrenoreceptorer, mandag den 10. marts 2014
• POTS, ME/CFS, HPV vaccinebivirkninger og autoimmunitet, søndag den 10. november 2013

Dysfunction in cerebellum in ME?

The cerebellum is a region of the brain that plays an important role in motor control. It contributes to coordination, precision and accurate timing. Purkinje cells are located in the cerebellum. They use GABA as their neurotransmitter and therefore exert inhibitory effect on their targets (Ref 1)

Alcohol inhibits Na⁺ K⁺ pumps in the cerebellum and this is likely involved in corruption of cerebellar computation and body co-ordination (Ref 2).

ME patients have problems with fine movement and do not tolerate alcohol. Is the cerebellum involved?

ME is suspected to be an autoimmune disease. ME can develop after Epstein-Barr Virus (EBV) infection (mononucleosis) or after Varicella infection (chicken pox).

Antineuronal antibodies are found in acute cerebellar ataxia following EBV infection. Ataxia is a defect defined as incoordination due to errors in the rate, range force and direction of movement.

Centrosome autoantibodies are found in childhood varicella and post-varicella acute cerebellar ataxia. The proteins that react with autoantibodies include pericentrin, ninein, enolase, PCM1 and Mob1. These proteins participate in the function of the microtubule organizing center (MTOC).

Purkinje cells in the cerebellum contain numerous particles of pericentrin and more than one centrosome. That raises the question that purkinje cells are vulnerable to autoimmune attack (Ref 3).

ME is not acute cerebellar ataxia, but is something else going on in the cerebellum?

Marshall Gradisnik et al have found SMPs in TRMP3 in ME patients and refers to a study that shows activation of TRPM3 potentiates glutamergic transmission at cerebellar Purkinje neurons from developing rats. (Ref 4)

Is something wrong with transmission at Purkinje neurons in ME patients?

References:

1. Wikipedia: Cerebellum
2. Wikipedia: Purkinje Cell
3. Fritzler et al. Spectrum of centrosome autoantibodies in childhood varicella and post-varicella acute cerebellar ataxia. BML Pediatrics 2003, 3:11 http://www.biomedcentral.com/1471-2431/3/11
4. Examination of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in Transient Receptor Potential (TRP); ion Channel in Chronic Fatigue Syndrome Marshall-Gradisnik et al doi: 10.4137/III525247.

WASF, CDC42, MTOC, and cytoskeleton dysfunction in ME?

Research in gene expression and proteomic data has identified a list of 11 genes which may play important roles in ME/CFS. These genes revolve around the actin and microtubule cytoskeleton (1).

Two genes that caught my eye were WASF3 (also known as WAVE3) and TNK2

WASF

Wiskott-Aldrich syndrome protein family member 3 (WASF3) is a protein that forms a multiprotein complex that links receptor kinases and actin. That means WASF3 regulates the actin cytoskeleton.

Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) was the first identified number of the family. It is required for immune cell functions, in fx. NK cells and CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺ regulatory T cells.

Loss of WASP activity leads to Wiskott-Aldrich syndrome involving immunodeficiency and autoimmunity. WAS patients has severe NK cell functional impairments. Inadequate immune responsiveness to Epstein-Barr Virus is observed (2) (I recommend Figure 3 page 188 in Ref 2)

CDC42

CDC42 (cell division control Protein 42 homolog) activates multiple pathways involved in cell polarity accomplished by reorganisation of the actin and microtubule cytoskeleton.

Examples of pathways:

• CDC42 -> WASP -> Arp2/3 -> polarized actin cytoskeleton
• CDC42 -> PAKs -> Stathmin -> polarized microtubule cytoskeleton

(I recommend Figure 4 page 1297 Ref 3)

These processes are essential for the function of the MTOC (3)

MTOC

The MTOC (microtubule organizing center) function is played by the centrosome, which contains centrioles and PCM (pericentriolor material).

The MTOCs are present in all eukaryotic cells. It is commonly known that MTOC is responsible for the formation of the mitotic and meiotic spindle apparatus during cell division. But MTOC is involved in many processes, fx. in the immunological response (4)

WASF, CDC42, and MTOC in NK cells

Formation of the immunological synapse (IS) between NK cells and target cells is dependent of WASF, CDC42 and MTOC.

Polarization of the MTOC and lytic granules to the IS is required for NK cell cytotoxicity. (I recommend Figure 1 page 247 in ref 5).

WASP appears to be the predominantly utilized family member in NK cells.

Both WASP and WAVE2 are expressed in T and NK cells (5)

ME hypothesis

WASF, CDC42, MTOC and the cytoskeleton are involved in ME immune dysfunction.

The cytoskeleton and regulating proteins are target to autoantibodies in several autoimmune diseases.

Do we have autoantibodies against proteins in the WASF - CDC42 - MTOC pathway in ME?

References:

1. Pihur et al. Bioinformation 6 (3):120-124 (2011). Meta analysis of Chronic Fatigue Syndrome through integration of clinical expression SNP and proteomic data.
2. Thrasher and Burns. WASP: a key immunological multitasker. Nature Reviews, March 2010, volumen 10.doi:10.1038/nri2724
3. Etienne-Manneville CDC42 - the centre of polarity. Journal of Cell Science 117, 1291-1300
4. Kloc et al. The newly found functions of MTOC in immunological response. Journal of Leucocyte Biology, volumen 95, March 2014. doi:10.1189/jib.0813468
5. Mace et al. Cell biological steps and checkpoints in accessing NK cell cytotoxicity. Immunology and Cell Biology (2014) 92, doi:10.1038/ccb.2013.96

ME, Kolde fødder, nNOS og TRPA1

I dette blogindlæg vil jeg forene ME patienters kolde fødder med Fluge og Mella´s nitrogen oxide (NO)-mangel hypotese (Ref 1 og 2) med Griffith University`s ME-genforskning (Ref 3) og med solid basisforskning fra Kings College, London (Ref 4).

Undersøgelser af blodgennemstrømning i hjernen hos ME patienter viser dysregulering, nogle forskere har fremsat hypoteser om forstyrret blodtilførsel til muskler, og så er ”kredsløbslidelsen” POTS en meget udbredt ko-morbiditet til ME.

Men lad os tage udgangspunkt i noget så enkelt og let observerbart som – kolde fødder. Når en ME patient let får kolde fødder og ikke kan få varmen tilbage ved at tage uldsokker og støvler på og gå rundt indendørs, så er der noget galt. Hos et rask menneske vil den øgede blodcirkulation fra bevægelse og isolation af fødderne rimeligt hurtigt reetablere varmen i fødderne. Nu er kolde fødder langt fra det værste ME symptom, men vi har et symptom, som vi kan hente information fra.

TRPA1 er nødvendig for at få varme i fødderne.

Forskere fra Kings College har undersøgt det vaskulære respons til kulde i forsøg med mus. Den normale reaktion er, at blodkar og omkringliggende muskulatur (vascular smooth muscle cells – VSMC) trækker sig sammen i kulde, så man kan holde varmen. Så skal VSMC afslappes og blodkar udvides ved varme, så blodforsyningen igen øges. Forskere fandt ud af, at ionkanalen Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1) indgik i både karsammentrækning (vasoconstriction) og karudvidelse (vasodilation) i deres forsøg.

TRPA1 indgår i mange forskellige processer i kroppen. I dette tilfælde fungerer TRPA1 som en kulde-sensor, der sørger for vasoconstriction. Den biokemiske proces er, at TRPA1 er kædet sammen med dannelse af superoxid, der aktiverer α_2c-adrenoreceptorer, der sørger for sammentrækning af VSMC via Rho-kinase-mediated myosin light chain (MLC) activation signalling pathway.

Når kulde har medført et vasoconstrictor respons, er der efterfølgende brug for et vasodilator respons. TRPA1 er også involveret her. TRPA1 findes i sensoriske neuroner og sammen med neuropeptider og NO dannet af neuronal nitric oxide synthase (nNOS) frembringes vasodilationen. Se figur 5 side 9 i Ref 4.

Kings College studie er det første til at vise en sammenhæng mellem NO fra nNOS og TRPA1 i vasodilatoriske respons.

Hypotese om dysreguleret nNOS og eNOS hos ME patienter.

Fluge og Mella fra Haukeland Universitet i Bergen har en hypotese om dysreguleret NO via eNOS og nNOS. (Ref 1) De har anekdotiske beretninger om NO donor virker på ME patienter. (Ref 2)

SNPs i TRPs hos ME patienter.

Griffith University i Australien har påvist single nucleotid polymorphisms i TRPM3, TRPC4 og TRPA1. Det er små genetiske variationer. Det er ikke påvist, om det har betydning, men studiet er et fingerpeg om, at man skal lede efter ME sygdomsmekanisme i biokemiske processor, der involverer disse TRPs. (Ref 3)

Tampen brænder.

Vi har således ME patientsymptomer, en detaljeret beskrevet biokemisk proces og ME forskning, der peger ned i den proces og afslører mulig dysfunktion.

Enhver kropslig proces er et indviklet netværk af kædereaktioner, hvor 100vis af proteiner indgår. Et enkelt dysreguleret protein kan have dominoeffekt på flere forskellige processer. Men når man kan forene flere iagttagelser, så er det en god idé at lege ”tampen brænder” efter ME sygdomsmekanismen i nærheden af disse biokemiske stiveje.

Referencer:

Ref 1. B-lymfocytt deplesjon og sykdomsmekanismer ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encephalopat; Øystein Fluge, Olav Mella 26.11.2013 PP-præsentation.

Ref 2. European Patent Application EP 2 805 730 A1 Nitric oxide donor for the treatment of Chronic Fatigue Syndrome.

Ref 3. Examination of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in Transient Receptor Potential (TRP); ion Channel in Chronic Fatigue Syndrome Marshall-Gradisnik et al doi: 10.4137/III525247.

Ref 4. TRPA1 is essential for the vascular response to environmental cold exposure. Aubdool A.A. et al Nat. Commun 5:5732 doi: 10.10381 ncomms 6732 (2014).

Ny forskning i TRP kan være med til at løse ME-gåden

Som det tydeligt fremgår af min blog, har jeg længe ønsket mig forskning i ME og Transient Receptor Potential (TRP) ion channels. Jeg har omsider fået mit ønske opfyldt.

Sonya Marshall-Gradisnik fra Griffith University i Australien har sammen med sit forsker team udgivet to artikler om Single Nucleotide Polymorphism (SNP) i en række gener fra ME/CFS patienter (Ref 1 og 2).

SNPs er små variationer i vores DNA. SNPs kan enten være en fordel, en ulempe eller uden betydning for individdet. I forbindelse med forskning i årsager til sygdom kan de give et fingerpeg, om, hvor man skal lede efter sygdomsmekanismen. En SNP i et gen kan ofte være med til at forværre en sygdom.

Forskerne fandt 13 SNPs fordelt på TRPM3, TRPC4 og TRPA1 Forekomsten af disse SNPs var statistisk signifikant højere hos ME/CFS patienter end hos raske kontrolpersoner.

TRPs er receptorer på cellens overflade, og de arbejder ofte sammen med en anden type receptorer, der hedder G-protein-coupled receptors GPCRs. F.eks. arbejder nogle typer TRPCs sammen med acetylcholin receptorer. (Ref 3).

Fænomenet med kobling mellem TRPs og andre receptorer har jeg berørt i tidligere blogindlæg (Ref 4 og 5).

Marshall-Gradisnik og hendes team vidste, hvor de skulle lede videre efter SNPs. I deres næste artikel finder de statistisk signifikant øget forekomst af SNPs i acetylcholin receptoren af typen muscarinic 3 (mAchM3) hos ME/CFS patienter i forhold til raske kontrolpersoner.

Det er værd at bemærke, hvem der er medforfattere på de to SNP-artikler: Peter Smith og Bernd Nilius. De er TRP-forskere, og de har før skrevet en artikel sammen: TRPs and Anaphylaxis. Den har jeg citeret i et tidligere blogindlæg (Ref 6).

Bernd Nilius er sammen med Veit Flockerzi redaktører på et omfattende værk om TRPs (Ref 7). Fra denne bog kan jeg varmt anbefale de respektive kapitler om TRPM3,TRPC4 og TRPA1. Og i vol. 2 (223) findes også et meget anbefalelsesværdigt kapitel om "TRP as chemosensors (ROS, RNS, RCS, Gasotransmitters)".

Det følgende arbejde for forskerne er nu at finde ud af om disse SNPs har relevans for ME sygdomsmekanismen. Der er naturligvis allerede taget hul på gætterierne i deres to SNP artikler.

I det følgende har jeg fundet lidt viden frem fra de nævnte kapitler om TRPM3 og TRPC4. Og så mine gæt på TRP egenskaber, som måske har relevans for ME sygdomsmekanismen. En del af dette er også nævnt i Marshall-Gradisnik's artikler, men jeg gætter lidt videre.

TRPM3

TRPM3 findes flere steder i hjernen, bl.a. i hypothalamus. Den findes i dorsal root ganglion og trigeminale ganglion. I øre, øjne, nyre, bugspytkirtel og arterier. Den har en alternativ måde at åbne sig på for ion passage igennem cellemembranen, så der dannes en form for lækstrøm. Dette fænomen er sat i forbindelse med smertehypersensitivitet.

Genmanipulerede mus uden TRPM3 har reduceret pupilresponse over for lys. Det er interessant i relation til en undersøgelse, der viser, at ME patienter har afvigende pupilrespons.

TRPM3 findes i flere varianter. I choroid plexus hos mus findes alle disse varianter i stort omfang. Der findes en hypotese om problemer med megalin receptoren (LRP2) i choroid plexus hos ME patienter. Er der en sammenhæng her?

Pregnenolone sulfate aktiverer TRPM3 i β-cellerne i bugspytkirtlen. Undersøgelser har vist, at ME patienter sandsynligvis har dysreguleret glucoseomsætning under motion.

TRMP3 er involveret i sammentrækning af muskulatur omkring blodkar. Og ME patienter har dysreguleret blodgennemstrømning.

TRPM3 bliver aktiveret af clotrimazol, som er indholdsstoffet i medicinen Canesten mod svampeinfektion. Har mennesker med SNPs i TRPM3 en ændret bivirkningsprofil ved anvendelse af clotrimazol? Mange ME patienter oplever en generel større intolerance overfor medicin efter, at de blev syge.

TRPC4

TRPC4 findes bl.a. i hypothalamus, neuroner, endothelium, glat muskulatur, hjerteceller og mast celler, der firgiver histamin.

TRPC4 kan interagere med proteiner, der påvirker cellens cytoskeleton og med proteiner i cellemembranen, f.eks. caveolin-1.

TRPC4 aktivitet kan påvirke mange forskellige grundlæggende processer i kroppen, f.eks. genekspression, celledeling, dannelse af myotuber og axonal regeneration.

TRPC4 bliver påvirket af nitrogen oxid (NO), hvilket er interessant i forbindelse med Fluge og Mella's forskning i ME, eNOS og manglende NO.

Det formodes, at TRPC4 kan være lokaliseret til caveolaen (= lille "hule" i cellemembranen i endotheliet), hvor produktionen af NO via eNOS foregår.

Nogle forskere har stillet spørgsmålet om TRPC4 er påvirket af kviksølvsforgiftning.

TRPC4 er involveret i histamin induceret Ca²⁺  oscillation (=elektriske svingninger) i endothelium. Igen en interessant oplysning, idet mange ME patienter har histaminintolerance. En del oplever også elektromagnetisk hypersensitivitet (EHS). Professor Belpomme fra Frankrig forsker i EHS og mener, at histamin har en fremtrædende rolle i EHS sygdomsmekanismen.

I forsøg med mus medfører inaktivering af TRPC4 en øget frigivelse af neurotransmitteren GABA fra neuroner.

TRPC1/4 (en hybrid af en TRPC1 og TRPC4) og TRPC5 bidrager til sygdomsmekanismen ved anfald af epileptisk karakter.

Anfaldene er resultat af synkron "burst firing" fra en gruppe neuroner. Dvs "bølger af strøm" i hjernen, som ikke burde være der. TRPC5 er involveret i "store bølger", mens TRPC1/4 medvirker til et vedvarende "højere niveau  af strøm" - et såkaldt forhøjet plateau-potentiale.

Jeg tænker, at den bagvedliggende årsag til ME patienters hypersensivitet overfor eksempelvis dufte, kan skyldes en vedvarende aktivering (=mere strøm) et sted i hjernen, og det kan vedligeholde en frigivelse af cytokiner og exitatoriske neurotransmittere. Bare et gæt!

TRPC4 er også involveret i ca. 80% af den "strøm", der bliver induceret af den muscarine aceylincholin receptor i tarmens glatte muskulatur. Det betyder, at TRPC4 og acetycholinreceptoren sammen kontrollerer tarmens bevægelser. En dysregulering har kan måske være en del af forklaringen på ME patienters mavesymptomer?

Jeg betragter SNPs i TRPs som små sladrehanke, om hvor i kroppens systemer og organer, at vi skal lede efter ME sygdomsmekanismen.

Måske finder forskerne et autoimmunt angreb på et protein, der påvirker disse receptorer?

Referencer:

1. Marshall-Gradisnik et al. Examination of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in Transient Receptor Potential (TRP) ion channels in Chronic Fatigue Syndrome patients. Immunology and Immunogenetics Insights 2015:7 1-6 doi:10.4137/III.S25147
2. Marshall-Gradisnik et al. Examination of Single Nucleotide Polymorphisms in Chronic Fatigue Syndrome Patients <immunology and Imminogenetics Insights 2015:7 7-20 doi:10.4137/III.S25105
3. Nicholas Veldhuis et al: The G-protein-Coupled Receptor-Transient Receptor Potential Axis: Molecular Insights for Targeting Disorders of Sensation and Inflammation Pharmacol Rev 67:36-73 January 2015 http://dx.doi.org/10.1124/pr.114.009555
4. Hvorfor indgår TRPA1 receptoren i så mange sammenhænge - og indgår den i ME? Feb 2014
5. Variation i sensoriske reaktioner, TRP og stress 23 marts 2013
6. "Exercise and... TRPA1 and TRPV1" af 4. marts 2013
7. Mammalian Transient Receptor Potential (TRP) Cation Channels. Handbook of Experimental Pharmacology www.springer.com/series/164 volumen1,222 Editors: Bernd Nilius, Veit Flockerzi

NO - H2S - O2 dysfunktion hos ME patienter?

Jeg har i tidligere blogindlæg (Ref 1) gættet på gasotransmitternes (O2, H2S og NO) rolle i ME sygdomsmekanismen. Men jeg har ikke kunnet få puslespilsbrikkerne til at hænge sammen.

Titlen på Fluge og Mella's patentansøgning (Ref 2) afslører at ME patienter mangler NO "Nitric oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome".

Så nu er jeg klar med et nyt gæt på hvordan det måske kan hænge sammen.

Eberhardt et al (Ref 3) foreslår, at HNO bliver dannet ved reaktion mellem NO og H2S. Produktionen af NO og H2S finder sted ved receptoren TRPA1, som aktiveres af HNO. Dette giver Calcium influx, og som konsekvens frigives CGRP og der induceres vasodilation. Det er muligt, at H2S - NO interaktionen både kan forekomme i endothelceller og i neuroner.

Hvis NO dannelse er defekt hos ME patienter, vil H2S så have længere "levetid" i endothelium? i neuroner? Vil der forekomme en ophobning af H2S-metabolitter? Er vi tilbage ved den gamle hypotese om forhøjet H2S hos ME patienter? Og har tvivlsomme forhøjede H2S målinger i ME-komorbiditeten POTS alligevel noget på sig? (Se tidligere blogindlæg for uddybning - Ref 1)

Professor Kenneth Olson har skrevet god basisviden om den inverse relation mellem cellens H2S produktion og O2 (Ref 4). Så hvis jeg ud fra det skal gætte: I hvile går det nogenlunde for ME patienter, men ved motion går det galt. Her skal musklerne have øget blodforsyning. Dvs blodkar skal udvides og det kræver H2S og NO. Men hvis NO dannelse er defekt, kan "overskuds - H2S" og H2S metabolitter forstyrre endothelium, neuroner og mitokondrier? H2S går op og den inverse relation gør at O2 går ned? Så skal kroppen bruge nogle dage på at rydde op i det rod. Hermed oplever ME patienter forringet VO2 max (kondital) på 2-dagen ved to dages motionstest. Dvs hypotetisk kan ME patienter både have symptomer fra nedsat dannelse af NO/HNO, forhøjet H2S/H2S metabolitter og den heraf følgende nedsatte O2.

Målinger på patienter med peripheral arterial disease viser, at plasmaniveauet af H2S er forhøjet og NO niveauet formindsket i forhold til raske kontrolpersoner. (se under Ref 1). Det understreger, at der er en NO - H2S sammenhæng, som er værd at forstå nærmere.

Fluge og Mella's patentansøgning giver os et hint mere til ME sygdomsmekanismen: NO har betydning for søvn, og påvirker hypersensitivitet igennem voltage gated Kalium ionkanaler. Ligesom de naturligvis nævner NO metabolismen og det lave anaerobe tærskel og mitokondriedysfunktionen.

H2S kan også påvirke Kalium ionkanaler, så spørgsmålet er om H2S også hører med i regnestykket?

Der er ihvertfald nogle spændende spørgsmål at arbejde videre med.

Referencer:
Ref 1: Tidligere blogindlæg

• Hydrogen sulfide, ME/CFS, POTS and TRPA1, mandag den 17. februar 2014
• ME, POTS, H2S, NO - hvad er sammenhængen?, onsdag den 19. februar 2014
• Basic knowledge NO - H2S - CO interaction - where to begin
• ME/CFS, POTS - carotid body and gasotransmitters, lørdag den 22 februar 2014
• Hypothalamus antibodies, HPA-axis dysfunction and a role for NO, CO and H2S in ME? mandag den 24 marts 2014.

Ref 2: European Patent Application, EP2805730A1. Nitric Oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome.

Ref 3: Eberhardt, M et al. H2S and NO cooperatively regulate vascular tone by activating a neuroendocrine HNO-TRPA1.CGRP signalling pathway. Nat. Commun. 5:4381 doi: 10.1038/ncomms 5381 (2014)

Ref 4: Hydrogen sulfide as an oxygensensor of Professor Kenneth Olson from Indiana University.

Brainstorm tanker om mulige sammenhænge i ME/CFS

Ved at sammenholde viden fra forskellige ME/CFS artikler med basisviden fra anden forskning dukker nogle stikord op. Ud fra disse stikord kan man gætte på eventuelle mulige sammenhænge i ME/CFS sygdoms mekanismen.

ME/CFS patienter har opreguleret actin-cytoskeleton signalering, IL-1 og IL-8 signalering og forhøjet forekomst af fragmenter fra komplementsystemet i spinalvæsken.

Igennem personlig kommunikation har jeg erfaret, at en lille håndfuld ME/CFS patienter har dysreguleret plasma-niveau af mannanbindende lektin (MBL).

Nogle ME/CFS patienter har opreguleret MBL-associeret serine protease-2 (MASP-2) efter motion. Ekspression af generne for MASP-2 og C4 er set øget hos nogle patienter.

Forsøg har vist øget niveau af Enterococcus og Streptococcus arter i ME/CFS patienters tarmflora.

ME/CFS patienter har tegn på leaky gut.

Pilotforsøg har vist, at ME/CFS patienter har dysreguleret glucocorticoid receptor funktion, som medfører nedsat respons over for cortisol.

ME/CFS patienter har SNPs i TRPM3, TRPC4 og TRPA1.

Forskere har fremsat hypotese om autoimmunt angreb på LRP2 receptoren i choroid plexus hos ME/CFS patienter.

Disse observationer om ME/CFS kombinerer jeg med viden fra anden forskning:

Mutation i genet MBL2 og polymorfisme i MASP-2 er sat i forbindelse med øget risiko for autoimmunt angreb på hjerteklapperne efter streptokok infektion (gigtfeber/rheumatic heart disease).

Grampositive bakterier kan invadere epithelial og endothelial celler via actin-remodeling.

Streptococcus pneumoniae kan invadere erytrocytter via actin-remodeling og lipid rafts.

Streptococ proteaser kan nedbryde IL-8 og komplementfaktorer som C5a og C3b.

Forskning tyder på, at IL-1 spiller en rolle i regulering af actin cytoskeleton og cell junction dynamics.

Der findes en glucocorticoid response element i occludin promotoren og måske også i claudin. Occludins, claudins og VE-cadherin har betydning for tæthed af blod-hjerne barrieren.

Dexamethasone forhindrer ændring af tight junction associerede proteiner og barriere funktion i svine choroid plexus epithelial celler efter infektion med streptococcus.

Choroid plexus producerer cerebrospinal væske (CSF) og fungerer også som blod-CSF-barriere.

TRPC4 indgår i reguleringen af endothelial permabilitet og cytoskeleton reorganisering.

Spørgsmål:

Har ME/CFS patienter en medfødt genetisk svaghed i immunforsvaret og i funktioner, der regulerer tætheden i epithelial og endothelial celler?

Kan en infektion udløse et autoimmunt angreb i endothelialceller, i tight junctions, i lipid rafts / caveolae, i receptorer, der er knyttet til disse væv?

Kan en utæt tarm lække bakterier, der generer en (utæt?) blod-hjerne / blod-CFS barriere og choroid plexus?

Kan vaccine trænge igennem choroid plexus og skabe problemer?

Brev til Sundhedsministeren

Kære Sundhedsminister

Cc: Sundheds- og Forebyggelsesudvalget

Cc: Sundhedsstyrelsen

Cc: Regionerne

1. marts 2015

Information om Myalgisk encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) – en kompleks sygdom, der kræver handling!

Jeg henvender mig med information om to rapporter om ME/CFS fra henholdsvis Institute of Medicine (IOM) og National Institutes of Health (NIH):

·         Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Redefining an Illness[1]

·         Advancing the Research on Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome[2]

Nyt navn og nye diagnosekriterier til sygdommen ME/CFS

Trods en neurologisk WHO diagnosekode G93.3 for ME/CFS, bliver sygdommen i Danmark henført under betegnelsen ”funktionel lidelse” – meget ofte med den misforståelse til følge, at det er en psykisk sygdom, eller at sygdommen er indbildt. Det er ikke kun i Danmark, at sygdommen bliver misforstået og dens alvorlighed undervurderet.

Derfor har Department of Health and Human Services (HHS), National Institutes of Health (NIH), Agency for Healthcare Research and Quality, Centers for Disease Control and Prevention, Food and Drug Administration (FDA) og Social Security Administration bedt Institute of Medicine (IOM) om at nedsætte en ekspertgruppe til at undersøge evidensen for ME/CFS. Resultatet af denne ekspertgruppes arbejde foreligger nu i rapporten “Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Redefining an Illness”.

De 15 eksperter bag rapporten har gennemgået 16.157 videnskabelige artikler og udvalgt 9.112 artikler, som danner baggrunden for deres anbefalinger.

Ekspertgruppen foreslår både nye diagnostiske kriterier for ME/CFS og også en mere retvisende betegnelse til sygdommen: systemic exertion intolerance disease (SEID).

Det primære budskab i IOM-rapporten er, at ME/CFS er en alvorlig, kronisk, kompleks systemisk sygdom, der har omfattende konsekvenser for patienternes liv.

De nye foreslåede diagnostiske kriterier for ME/CFS er følgende:

Diagnosis requires that the patient have the following three symptoms:

1. A substantial reduction or impairment in the ability to engage in preillness levels of occupational, educational, social, or personal activities, that persists for more than 6 months and is accompanied by fatigue, which is often profound, is of new or definite onset (not lifelong), is not the result of ongoing excessive exertion, and is not substantially alleviated by rest,

2. Post-exertional malaise,* and

3. Unrefreshing sleep*

At least one of the two following manifestations is also required:

1. Cognitive impairment* or

2. Orthostatic intolerance

* Frequency and severity of symptoms should be assessed. The diagnosis of ME/CFS should be questioned if patients do not have these symptoms at least half of the time with moderate, substantial, or severe intensity

Diagnosekriteriet Post-Exertional Malaise (PEM) bør tages i anvendelse

Bemærk, at diagnosekriteriet PEM anbefales at tages i brug for at stille diagnosen ME/CFS.

PEM er en central sygdomsmekanisme i ME/CFS, og det er naturligvis derfor, at eksperterne har sat PEM som diagnosekriterie. 

PEM indgår IKKE som diagnosekriterie i den brede betegnelse funktionel lidelse/bodily distress syndrome (BDS). Jeg anser det for én af årsagerne til, at man kommer til at blande patientgrupper sammen med megen forvirring og fejlbehandling til følge.

IOM-rapporten henviser også til studier, hvor PEM er målt objektivt. Der anvendes kardiopulmonær motionstest (cardiopulmonary exercise testing – CPET) to dage i træk. ME/CFS patienter udviser væsentlig forringede resultater ved CPET på 2. dagen. De mere syge patienter kan naturligvis ikke gennemføre CPET.

Viden om PEM, CPET måling og resultat af fejlbehandling har jeg ved en tidligere lejlighed uddybet for Sundheds- og Forebyggelsesudvalget: Henvendelse til folketinget med ny viden om Myalgisk encephalomyelitis. Bilag 399.[3]

Smerte er ikke et diagnosekriterie for ME/CFS

Bemærk ligeledes, at smerte ikke er et diagnosekriterie for ME/CFS ifølge de nye anbefalinger.

Hypotesen om sygdomsmekanismen bag funktionel lidelse/bodily distress syndrome (BDS) er et begreb, der kaldes central sensibilisering. Det er oprindelig en smerte forklaringsmodel, som er blevet til en udvidet hypotese for alle de symptomer, man ikke lige kan forklare.

Det giver således ikke mening at lægge ME/CFS ind under en bred betegnelse som funktionel lidelse/bodily distress syndrome (BDS), hvor sygdomsmekanismen bygger på en smerte forklaringsmodel, - og det centrale i ME/CFS er PEM, som objektivt kan måles ved manglende ilt-udnyttelse/ilt-optagelse via en kardiopulmonær test[4], [5].

Det er naturligvis interessant at forske videre i fænomenet central sensibilisering i forbindelse med smerte og en lang række sygdomme, men at lade det stå alene som eneste hypotese bag sygdomsmekanismen for ME/CFS er ikke holdbart.

Ortostatisk Intolerance er også et diagnosekriterie

IOM rapporten fremhæver yderligere den meget hyppige forekomst af Ortostatisk Intolerance (OI) hos ME/CFS patienter og medtager IO som muligt sygdomstræk, der skal undersøges, når man skal stille ME/CFS diagnosen.

IOM rapporten nævner Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS), Neurally Mediated hypotension (NMH) og Orthostatic Hypotension (OH) som de almindelige IO syndromer.

POTS/NMH/OH er ikke diagnosekriterier ved funktionelle lidelser/BDS, som hermed bliver al for brede betegnelser til at stille diagnosen ME/CFS og få udskilt de patienter, som har en autonom dysfunktion.

Patienter med komplekse sygdomme, men uden rettidige og præcise diagnoser

Konsekvensen af manglende præcise diagnoseværktøjer har medført, at patienter med:

·         ME/CFS

·         POTS og anden autonom dysfunktion

·         HPV vaccine bivirkninger

kastes rundt i sundhedssystemet med mangelfulde diagnoser og uden udsigt til behandling.

Der er ingen, der kender omfanget eller overlappet mellem disse diagnoser. Der er akut behov for et læge-tværfagligt center for komplekse sygdomme.

Behovet for en strategiplan for forskning i og behandling af komplekse sygdomme

Rette diagnosticering af ME/CFS/POTS/HPV vaccine bivirkningsramte er første opgave, men vi skal et skridt videre. Der skal findes behandling til disse patienter.

Problemet er, at man ikke forstår sygdomsmekanismerne til bunds, og der findes ikke evidensbaseret behandling. Dette skal etableres gennem forskning og klinisk afprøvning af medicin.

Når/hvis et center for komplekse sygdomme oprettes, vil det være muligt at få udarbejdet og gennemført en dansk forsknings/behandlingsplan. Og her kommer den anden rapport, “Advancing the Research on Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome” ind i billedet.

Jeg vil kort nævne enkelte centrale punkter fra denne rapport igennem citater:

” To accelerate the progress of ME/CFS treatment, we recommend the following overarching research strategies:

…Assemble a team of stakeholders (e.g., patients, clinicians,  researchers, federal agencies) to reach consensus on the definition and parameters of ME/CFS. ..

…Investing in bench-to-bedside to policy research for ME/CFS is recommended and will create opportunities for junior and new investigators in the field, …

…Developing valid prognostic tests that can guide treatment strategies using genomic, epigenomic, proteomic, and metabolomic strategies to identify critical biomarkers

that will be clinically applicable…

…Biologic samples—which may include serum and saliva, RNA, DNA, whole blood or peripheral blood mononuclear cell, and tissues…

…previously collected research data should be analyzed to advance knowledge…

…There is a need for “omics”-based drug repurposing and neurobiology studies…

…An integrated system-level approach should be followed to understand how immunological, neurological, and meta-genomic factors may contribute to ME/CFS…

…These also should be longitudinal studies to explore the possibility of a progressive immune exhaustion or dysfunction in ME/CFS.”

Jeg henleder opmærksomheden på, at jeg tidligere har skrevet til Sundheds- og Forebyggelsesudvalget med et forslag til en forskningsplan med netop disse elementer og med OMICS, som omdrejningspunkt: Oplæg til forskning i komplekse sygdomme. Bilag 331.[6]

Oprettelse af center for komplekse sygdomme og udarbejdelse af strategiplan for forskning og behandling

Jeg beder således sundhedsministeren om, at der oprettes et læge-tværfagligt center til komplekse sygdomme, hvor ME/CFS/POTS og HPV vaccine bivirkningsramte kan blive diagnosticeret. Ligesom jeg beder om, at der udarbejdes en strategiplan for forskning og behandling. Herved kan klinisk afprøvning af medicin også påbegyndes i Danmark.

I Norge er man ved at afprøve Rituximab[7] og Cyclofosfamid[8] mod ME/CFS. Der er således masser af viden at hente i udlandet – både i form at de nævnte rapporter og i form af forskning.

Med Venlig Hilsen

Cand. brom. Helle Nielsen

Referencer

---

[1] IOM rapport: ”Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Redefining an Illness.” www.iom.edu/MECFS  http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=19012 Kort oversigt: http://www.iom.edu/~/media/Files/Report%20Files/2015/MECFS/MECFS_ReportBrief.pdf

[2] NIH rapport: Pathways to Prevention Workshop: Advancing the Research on Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome, December 9-10, 2014, Draft Executive Summary https://prevention.nih.gov/docs/programs/mecfs/ODP-MECFS-DraftReport.pdf

https://prevention.nih.gov/programs-events/pathways-to-prevention/workshops/me-cfs/workshop-resources#draftreport

[3] Henvendelse til folketinget med ny viden om Myalgisk encephalomyelitis. Bilag 399. http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/399/1367099.pdf

[4] Betsy A Keller , John Luke Pryor and Ludovic Giloteaux. “Inability of Myalgic encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO₂peak indicates functional impairment” Journal of Translational Medicine 2014, 12:104  doi:10.1186/1479-5876-12-104  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/104

[5] Ruud CW Vermeulen and Ineke WG Vermeulen van Eck. “Decreased Oxygen Extraction during Cardiopulmonary Exercise Test in patients with Chronic Fatigue Syndrome” Journal of Translational Medicine 2014, 12:20  doi:10.1186/1479-5876-12-20  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/20

[6]Oplæg til forskning i komplekse sygdomme. Bilag 331.  http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/suu/bilag/331/1349391.pdf

[7] “B-lymphocyte depletion using rituximab in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalopathy (CFS/ME). A randomized phase-III study. (RituxME).”  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02229942

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02229942

[8] ”Cyclofosfamid ved myalgisk encefalopati/ kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS)” https://helseforskning.etikkom.no/ikbViewer/page/prosjekterirek/prosjektregister/prosjekt?p_document_id=525361&p_parent_id=527700&_ikbLanguageCode=us

Note:

Det vil være et stort fremskridt i Danmark, hvis man begynder at diagnosticere PEM og IO i forbindelse med ME/CFS og relaterede komplekse sygdomme. Det skal imidlertid påpeges, at der stadig er bekymring fra flere sider, om at SEID-kriterierne ikke er tilstrækkelige til at sikre ME/CFS diagnosen. Men her er der yderligere hjælp at hente i følgende dokumenter:

ME/CFS: A Primer for Clinical Practitioners

http://www.iacfsme.org/portals/0/pdf/primerfinal3.pdf

International Consensus Primer for Medical Practitioners

http://www.hetalternatief.org/ICC%20primer%202012.pdf