Forord: Nedenstående har jeg samlet små afsnit med viden. Nogle afsnit er om ME, andre afsnit er med generel viden. Jeg betragter hvert lille afsnit som en puslespilsbrik. Jeg prøver at lægge puslespillet for at forstå sammenhængen mellem alle de informationer, som forskningen giver os om ME, og som ofte synes at gå i hver sin retning. Men efterhånden som jeg kommer dybere ind i viden opdager jeg, at en hel del måske alligevel hænger sammen. Prøv at læse selv og bedøm, hvilke brikker der passer sammen, og hvilke der skal tages ud af spillet.
Man skal være opmærksom på, at forskningens usikre element er, at der igennem tiden er benyttet meget brede definitioner på ME/CFS, og i de fleste forsøg kan der indgå personer som måske slet ikke har ME. Dette afpejles også i, at jeg har benyttet betegnelsen ME og ME/CFS lidt på skift. De nye skarpe internationale ME diagnosekriterier er for nye til, at der er udkommet artikler med dem som grundlag. Nedenstående viden omfatter således både ME og CFS.
Resumé: Dette er den meget korte version af nedenstående afsnit:
- Nogle ME/CFS patienter har en delvis aktivering af EBV (abortive lytic EBV replication).
- TLR3 agonisten Ampligen hjælper nogle ME/CFS patienter. (TLR3 er en receptor der kan genkende virus. En agonist forøger TLR3 aktivietet og en antagonist dæmper TLR3 aktivitet.)
- EBV forbliver efter infektion i B cellerne.
- EBV inficerede B celler kan i sjældne tilfælde transformeres til B celle lyfmekræft.
- EBV kan påvirke udviklingen af NKT regulatoriske celler. (Celler der hjælper med at regulere immunforsvaret).
- I nogle lymfekræftknuder er et højt antal af T regulatoriske celler associeret med dårlig prognose.
- ME patienter har signifikant højere niveau af CD4+CD25+Tregs og FoxP3+Treg ekspression.
- ME er associeret med en øget risiko for non-Hodgkin lymfom (NHL).
- Rituximab der fjerner B lymfocytter (CD20) giver nogle ME patienter meget store forbedringer.
- EBV ofte bliver ofte forbundet med udviklingen af autoimmune sygdomme
- T regulatoriske celler er dysreguleret (både op, ned og forskellige typer) i autoimmune sygdomme.
- Der er opstillet en hypotese om, at central sensibilisering kan være årsag til smerter (og lys, lyd og duftfølsomhed) hos ME patienter.
- Smertesyndromer som af nogle forskere betragtes som en funktionel lidelse, betragtes af andre forskere som en autoimmun tilstand.
- Opregulering af P2X receptorer forbindes med central sensibilisering, TRP ionkanaler er involveret i mikroglia aktivering og TRPV1 regulerer CNS ved stress.
- Efter motion har ME patienter øget genekspression (mRNA) af P2X og TRPV1.
- ME patienter har en signifikant reduktion i ekspressionsniveauet af miR-21 i både NK-og CD8 (+) T-celler. Ekspressionen af miR-17-5p, miR-10a, miR-103, miR-152, miR-146a, miR-106, miR-223 og miR-191 var signifikant reduceret i NK-celler.
- Et forsøg har vist, at miR-146a var nedreguleret af Epstein Barr Nuclear Antigen 2 i B lymfom celler.
- EBV latent membran protein (LMP2A) aktiverer autoreaktive B celler.
- ME patienter har efter motion øget genekspression (mRNA) af G protein koblede adrenoreceptorer α-2A, β-1 og β-2. Samt øget ekspression af generne for IL10 og TLR4. TLR4 kan aktiveres af LPS
- ME patienter har forhøjet IgA/IgM respons mod LPS.
- Aktivering af adrenoreceptorer ved stress kan øge neuroinflammation. Infektioner kan øge neuroinflammation.
- Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS) og ortostatisk intolerance (OI) er almindeligt forekommende hos ME patienter.
- Et forsøg har vist, at årsagen til POTS kan være en autoimmun reaktion. Samme forsøg viste, at POTS patienterne havde enmulig autoimmunreaktion, der forårsagede mitokondriedysfunktion.
- Der er påvist mitokondriedysfunktion hos ME patienter.
- Nogle forsøg viser, at ME/CFS patienter har gavn af CBT og GET. Andre melder om skadevirkning af denne behandling. Tricyklisk antidepressiv medicin kan dæmpe smerte hos ME/CFS patienter. Tricyklisk antidressiv medicin fungerer som alfa-1-adreno receptor antagonist.
- Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) og Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide (PACAP) er neuropeptider, og deres tilhørende receptorer er af typen G proteinkoblede.
- Professor Don Staines og kollegers hypotese: Mulige neuroinflammatoriske processer i ME sker via forstyrrelser i ”purinergic signalling” (= ATP som signalmolekyle) og involverer tab af immunologisk tolerance over for vasoaktive neuropeptider (VIP og PACAP) eller deres receptorbindingssteder. ME patienter har signifikant øget ekspression af VPACR2.
- Forstyrrelser i PACAP-PAC1 stivejen er sandsynligvis involveret i de unormale stress reaktioner i Post Traumatisk Stress Disorder.
- Der findes en Epstein-Barr virus-induced G-protein coupled receptor 2 (EBI2) også kaldet G protein coupled receptor 183.
Puslespilsbrikker:
EBV i ME patienter
ME er ofte blevet sat i forbindelse med Epstein Bar Virus, som er årsagen til mononukleose. En klar sammenhæng er dog aldrig blevet bevist. Nu viser en ny forskning, at en undergruppe af ME/CFS patienter (udvalgt efter Fukuda/Carruthers diagnosekriterier) udviser langvarig forhøjede antistofniveauer mod EBV dUTPase og EBV DNA-polymerase. Patienterne har en ”abortive lytic EBV replication”.Forskerne foreslår at antifstofferne kan anvendes til at identificere denne gruppe patienter. Patienterne blev behandlet med det antivirale middel valacyclovir i over 12 måneder og opnåede gode forbedringer. [1]
ME og Ampligen
Forsøg har vist, at lægemidlet Ampligen (Rintatolimod), som er en TLR3 agonist giver bedring hos nogle ME/CFS patienter. TLR3 (Toll like receptor 3) er en receptor, der kan genkende virus og hermed kan immunforsvaret bekæmpe infektionen. En agonist er et middel, der kan ”skrue op” for TLR3 signalet. [2]
Man skal være opmærksom på, at det ikke kun er en fordel at opregulereTLR3. Øget TLR3 aktivering med agonist er også sat i forbindelse med øget neurodegeneration. [3]
EBV og lymfekræft i normalbefolkningen
Efter en overstået EBV infektion vil virusset stadig findes i blodets B lymfocytter resten af ens levetid. Over 90% af jordens befolkning anslåes at være asymptomatiske bærere af EBV. EBV kan inficerer T lymfocytter og eptihelial celler, men foretrækker B celler. Og under visse omstændigheder kan inficerede B celler transformeres til B celle lymfekræft.[4]
Lægehåndbogen oplyser, at livstidsrisikoen for at få Hodgkin's lymfom er 0,02%, og at den øges til 0,09% blandt dem, som oplever klinisk mononukleose. Der ikke er øget risiko for non Hodgkins lymfom. [5]
EBV og NKT celler
Ud over at inficere B-celler, kan EBV påvirke immunsystemet mere bredt end hidtil antaget, for eksempel kan der udvikles en undertype af regulatoriske CD8+ Natural Killer T celler. [6],[7]
Regulatoriske T celler, NK celler og lymfekræft
CD4+CD25highFOXP3+ Regulatory T cells (Tregs) kan undertrykke aktiveringen af andre celler i immunforvaret og herved vedligeholde balancen i immunsytemet. Tregs kan f.eks. inhibere Natural Killer Cells (NK).
I nogle tumorer er et højt antal af Tregs associeret med en dårlig prognose, idet tilstedeværelsen af Tregs i tumor-mikromiljøet formindsker anti-tumor immunresponset. I et forsøg observerede man, at i non Hodgkins lymfom dæmpede Tregs CD8 Tcelle funktionen og herved blev lymfomceller beskyttet imod den cytotoksiske aktivitet. Der findes flere forsøg, der viser forskellige sammenhænge mellem lymfekræft og de forskellige typer Tregs celler. Mere forskning er nødvendig for at afklare rette sammenhæng.
Tregs er også forøget i kronisk lymfatisk leukæmi. Deres antal korrelerer med en mere aggressiv sygdomsstatus.[9]
Regulatoriske T celler, NK celler og ME
Forsøg har vist, at ME patienter har signifikant højere niveau af CD4+CD25+Tregs og FoxP3+Treg ekspression. Forsøget vist også, at den cytotoksiske aktivitet af NK og CD8+T celler og NK fænotyper, især CD56bright NK celler er signifikant formindsket i ME patienter.[10]
Lymfekræft og ME
En opgørelse viser, at ME/CFS er associeret med en øget risiko for non-Hodgkin lymfom (NHL). Blandt NHL undertyper er ME/CFS associeret med diffust storcellet B-lymfom, marginalzonelymfom og B celle NHL (ikke yderligere specificeret). [11]
B lymfocytter, ME og hypotese om autoimmunitet
Rituximab er en medicin, der fjerner B lymfocytter (CD20) fra blodet. Rituximab anvendes til behandling af cancer og autoimmune sygdomme. Et forsøg med Rituximab behandling af ME/CFS patienter gav overraskende gode resultater. Der er derfor opstillet en hypotese, at ME/CFS kan være en autoimmun sygdom.[12]
EBV og autoimmune sygdomme
Årsagen til autoimmune sygdomme er igennem tiden sat i forbindelse med mange forskellige mikroorganismer. EBV er en af de agenser, der ofte bliver forbundet med udviklingen af autoimmune sygdomme.[13]
Regulatoriske T celler og autoimmunitet
Tregs er dysreguleret (kan være både op, ned og forskellige typer) i autoimmune sygdomme som sclerose, type 1 diabetes, myasthenia gravis, lupus, rheumatoid arthritis og psoresasis.[14]
Sensibilisering og ME
Definition ifølge wikipedia: Sensibilisering refererer til den proces, hvorved en cellulær receptor bliver mere tilbøjelige til at reagere på en stimulus. Central sensibilisering er når nociceptive neuroner i de dorsale horn i rygmarven er blevet sensibiliseret ved perifer vævsskade eller inflammation. Denne type overfølsomhed er blevet foreslået som en mulig kausal mekanisme for kroniske smertetilstande.[15]
Der er opstillet en hypotese om, at central sensibilisering kan være årsag til smerter (og lys, lyd og duftfølsomhed) hos ME/CFS patienter.[16], [17]
Andre igen taler om, at ME patienters overfølsomhed overfor lys, lyd og dufte ligeledes kan være knyttet til fænomenet central sensibilisering.
Smerte syndrom og autoimmunitet
Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) forbindes med ikke-dermatomale mønstre af smerte, usædvanlige bevægelsesforstyrrelser og somatovisceral dysfunktioner. Disse symptomer er set af nogle neurologer og psykiatere som værende psykogen oprindelse. Den seneste evidens tyder imidlertid på, at et autoimmunt angreb på selvantigens i det perifere og centrale nervesystem kan ligge til grund for en række CRPS symptomer.
I CRPS patienter synes funktioner i central sensibilisering at involvere et komplekst sæt af neuroinflammatoriske reaktioner, der involverer NMDA-receptorer, gliacelle aktivering i rygmarven samt frigivelse af proinflammatoriske cytokiner fra neuroner, glia, og leukocytter. Ekstravasation (udtrædning fra blodkar til væv) af leukocytter og udsivning af autoantistoffer ind i parenchyma af nervesystemet er vigtige funktioner i central sensibilisering under et neuroautoimmunt angreb på centralnervesystemet.
Samme artikel hvor ovenstående viden stamme fra, oplyser videre: Når en organisk forklaring ikke kan findes på de sygdomme som kaldes funktionelle lidelser er psykiske ætiologier ofte gjort gældende. Men efterhånden som forståelsen af funktionelle lidelser forbedres, vil det fremgå, at neuroimmune og neuroinflammatoriske lidelser er langt mere udbredt end hidtil antaget. Neuroautoimmunitet kombineret med neuroinflammation tilvejebringer tilsammen en levedygtig ætiologi for den kroniske recidiverende-remitterende, atypisk præsentation og intensitet af neurologiske og psykiatriske symptomer. Når man står med medicinsk uforklarede symptomer, skal behandlere og patienter aktivt søge fysiologiske hypoteser, som et alternativ til diagnoser af somatoforme eller konverterings lidelser.[18]
Central sensibilisering og Purinoreceptorer (P2X) og Transient Receptor Potential Ionkanaler
P2X-receptorer er en familie af kation-permeable ionkanaler, der åbner som reaktion på bindingen af ekstracellulær adenosin-5'-triphosphat (ATP). [19]
Forsøg med rotter har vist, at aktivering af perifere P2X-receptorer er tilstrækkelig til at inducere central sensibilisering af nociceptive neuroner i dorsale horn. [20], [21]
Purinoreceptoren P2X4 er især sat i forbindelse med smerte hypersensitivitet. En opergulering af P2X4 i microglia formodes således at være involveret i kroniske, neuropatiske smerter.[22]
TRP (Transient Receptor Potential) superfamilien af ionkanaler spiller en afgørende rolle i en bred vifte af sensoriske funktioner, herunder syn, smag, lugtesansen, hørelse, berøring, smerte og termosensation.[23]
Funktionen af Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1 (TRPV1) er detektion og regulering af kropstemperatur. Derudover sørger TRPV1 for, at man kan fornemme ekstrem varme (skoldning) og smerte.[24]
TRP ionkanaler findes i dorsal root ganglia, og de menes at være involverede i microglia aktivering.
Colon (tyktarm) følsomhed over for inflammation er blevet vist blandt andet at være medieret af TRPV1 receptorer, hvilket antyder, at dysregulering af disse receptorer kan øge sandsynligheden for irritabel tyktarm (IBS). TRPV1 menes også at være invlolveret i Multiple Chemical Sensitivity (MCS). [25], [26],[27]
Nyere forskning viser at TRPV1 er et stressrespons protein i centralnervesystemet. TRPV1 fremstår således som en vigtig mediator af CNS-funktion gennem modulering af både glia og neuronal aktivitet. Voksende dokumentation viser, at TRPV1 kan mediere en række veje fra glial reaktivitet og cytokinfrigivelse til synaptisk transmission og plasticitet. TRPV1 menes således at være en regulator af CNS-funktion, som reaktion på stress.[28]
P2X, TRP og ME
Light og kolleger har vist, at ME/CFS patienter efter motion har øget genekspression (mRNA) af P2X4 og Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1 (TRPV1).[29]
MikroRNA og ME
Forskere har fundet en signifikant reduktion i ekspressionsniveauet af miR-21 i både NK-og CD8 (+) T-celler i ME/CFS patienter.
Ekspressionen af miR-17-5p, miR-10a, miR-103, miR-152, miR-146a, miR-106, miR-223 og miR-191 var signifikant reduceret i NK-celler i ME/CFS patienter i sammenlignet med kontroller.
Samlet set er disse miRNA blevet forbundet med apoptose, cellecyklus og immunfunktion. Ændringer i miRNA i cytotoksiske celler kan reducere den funktionelle kapacitet af disse celler og forstyrre en effektiv cytotoksisk aktivitet sammen med andre immunfunktioner i ME/CFS patienter.[30]
Ekspressionen af miR-17-5p, miR-10a, miR-103, miR-152, miR-146a, miR-106, miR-223 og miR-191 var signifikant reduceret i NK-celler i ME/CFS patienter i sammenlignet med kontroller.
Samlet set er disse miRNA blevet forbundet med apoptose, cellecyklus og immunfunktion. Ændringer i miRNA i cytotoksiske celler kan reducere den funktionelle kapacitet af disse celler og forstyrre en effektiv cytotoksisk aktivitet sammen med andre immunfunktioner i ME/CFS patienter.[30]
MikroRNA og EBV
Epstein Bar Nuclear antigen 2 (EBNA2) er et protein, som dannes efter EBV har inficeret B lymfocytterne. Der er udført forsøg med EBV inficerede kræft-cellekulturere for at finde ud af hvordan EBNA2 påvirker mikroRNA. Det viste sig, at miR-146a var nedreguleret af EBNA2 i B lymfom celler. I et forsøg med EBNA2 i B lymfom celler viste opregulering af miR-21, og et andet forsøg med Burkitts lymfom celler viste ikke nogen forøgelse af miR-21.[31]
EBV, B celle aktivering og autoantistof produktion
EBV er sat i forbindelse med den autoimmune sygdom lupus. En undersøgelse indikerer, at EBV latent membran protein (LMP2A) aktiverer autoreaktive B celler og TLR (Toll like receptor) hypersensitivitet.[32]
ME, motion, aktivering af det sympatiske nervesystem og inflammation
Light og kolleger har vist, at ME/CFS patienter efter motion har øget genekspression (mRNA) af følgende receptorer i det sympatiske nervesystem (SNS):
α-2A, β-1, β-2 and COMT. De fandt også øget ekspression af generne for IL10 og TLR4. Toll like receptor 4, er en receptor, der kan aktiveres af lipopolysakkarid (LPS), som er et toxin fra en bestemt gruppe bakterier. [33]
ME, TLR4 og LPS
ME patienter har forhøjet IgA/IgM respons mod LPS. Teorien er at bakterier fra utæt tarm trænger ud i blodet. Her vil immunforsvaret eliminerer bakteriene. En del af sygdomaktiviteten hos ME/CFS patienter kan således skyldes dette fænomen. Et forsøg viste, at øget IgA mod LPS hos ME/CFS patienter var associeret med øget inflammation og graden af symptomer. [34]
Ved aktivering af det sympatiske nerveystem (adrenoreceptor) og ved inflammation øges neuroinflammation
Definition: Adrenoreceptorer er G-protein koblede receptorer, der reagerer på adrenalin og noradrenalin.
Den anerkendte professor Hugh Perry holdt foredrag om neuroinflammation (ikke om ME) ved ME konfererencen i juni 2012. Han fortalte, at hvis mikroglia i hjernen er aktiverede, vil en systemisk infektion forværre neuroinflammation.[35]
Man ved også at både akut og kronisk stress sensibiliserer den neuroinflammatoriske reaktion på en efterfølgende systemisk infektion. [36]
Den forhøjede pro-inflammatoriske cytokinproduktion, som er en følge af sensibiliseret mikroglia hænger således sammen med skadevirkningen af stress og neurodegeneration. Det er samtidig blevet påvist i et forsøg, at når man blokerer for beta adreno receptorens aktivitet med en anatagonist forhindres sensibiliseringen af mikroglia hos mus, der bliver udsat for kronisk stress.[37]
ME, Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS) og ortostatisk intolerance (OI)
Definition: Når kroppen har meget svært ved at tilpasse sig oprejst positur kaldes det ortostatisk intolerance. Man kan opleve, at det sortner for øjnene, når man rejser sig. Postural ortostatisk takykardisyndrom (POTS) er en lidelse karakteriseret ved ortostatisk intolerance .POTS er defineret ved en overdreven pulsstigning ved oprejst positur. En person med POTS vil opleve hjertefrekvensen øges med 30 slag eller mere i minuttet, når man står oprejst og/eller ved stigning til 120 slag eller mere i minuttet. Denne overdrevne pulsstigning forekommer sædvanligvis inden for 10 minutter efter man har rejst sig til stående stilling. Fænomet kan ledsages af en hel del flere symptomer (læs mere i referencen).[38]
POTS og OI er meget almindeligt forekommende hos ME patienter. Litteraturen om sammenhængen mellem ME, POTS og OI er overvældende stor. Man kan f. eks. benytte ”ME/CFS A Primer for Clinical Practitioners” som indgangsvinkel til emnet.[39]
POTS, OI, adrenoreceptor dysfunktion og autoimmunitet
Alfa receptor dysfunktion kan forekomme hos nogle POTS patienter, ligesåvel som betareceptor hypersensitivet kan forekomme. Sympatisk overaktivitet er observeret i mange POTS patienter. Hos nogle ses hjernestamme dysregulering. Ortostatisk intolerance ses ofte sammen med POTS. Og ortistatisk hypotension ses ofte sammen med ortostatisk intolerance.
Andre med POTS kan kan
Beta-receptor sensitivitet kan forekomme ved tilstande med forhøjet adrenalin i nogle mennesker med POTS Hjertet reagerer på den overdrevne katekolamin produktion hos disse patienter.[40]
Men årsagen til POTS kan måske også skyldes en autoimmun reaktion. Autoantistoffer er til stede hos patienter med POTS. Disse autoantistoffer krydsreagerer med et bredt udvalg af hjerte-proteiner og kan
Konklusionen fra et andet studie af POTS patienter var, at der tilsyneladende var neuropatisk grundlag for mindst halvdelen af tilfældene, og at en betydelig procentdel af tilfældene kunne være autoimmune.[42]
Det samme er tilfældet for ortostatisk hypotension. Her har forskere også observeret autoimmun reaktion, der kan forklare tilstanden. [43],[44]
Det mest spændende ved studiet af POTS og autoimmunitet var, at de proteiner, hvor den autoimmune reaktion var rettet var bl.a. proteiner, der indgik i følgende biokemiske stiveje: Valin, leucin og isoleucin nedbrydningen, mitokondriefunktion og oxidativ fosforylering.
ME og mitokondriedysfunktion
Sarah Myhill har længe forsket i mitokondriedysfunktion hos ME/CFS patienter og har vist graden af dysfunktion korrelerer med graden af sygdom.[45], [46]
ME, kognitiv terapi (CBT), gradueret motion (GET) og tricyklisk antidepressiv medicin
CBT og GET anbefales til ME/CFS patienter i NICE guidelines. Ligeledes anbefales tricyklisk antidepressiv medicin i små doser til smerter.[47]
Andetsteds fra rapporteres om alvorlige bivirkninger ved CBT og GET.[48]
Det tricykliske antidepressive medicin Imipramine anvendes i forsøg til behandlign af bodily distress syndrome (forskningsbaseret diagnose), hvortil ME henregnes. Hypotesen er, at midlet både kan dæmpe smerter og andre symptomer, som patienterne måtte have. [49]
Det er væsentligt at bemærke, at tricyklisk antidressiv medicin fungerer som alfa-1-adreno receptor antagonist.[50]
VIP og PACAP
VIP = Vasoactive Intestinal Peptide
PACAP = Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide
PACAP-27, PACAP-38 = to varianter af PACAP, respektiv med 27 og 38 amino syrepeptider
VIPR1 = VPACR1 = VPAC1 receptor = Vasoactive Intestinal Peptide Receptor 1
VIPR2 = VPACR2 = VPAC2 receptor = Vasoactive Intestinal Peptide Receptor 2
ADCYAP1R1 = PAC1R = PAC1 receptor = Adenylate Cyclase Activating Polypeptide 1 (pituitary) receptor
PACAP = Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide
PACAP-27, PACAP-38 = to varianter af PACAP, respektiv med 27 og 38 amino syrepeptider
VIPR1 = VPACR1 = VPAC1 receptor = Vasoactive Intestinal Peptide Receptor 1
VIPR2 = VPACR2 = VPAC2 receptor = Vasoactive Intestinal Peptide Receptor 2
ADCYAP1R1 = PAC1R = PAC1 receptor = Adenylate Cyclase Activating Polypeptide 1 (pituitary) receptor
VIP og PACAP receptorer hører til gruppen af G proteinkoblede receptorer.G-protein-koblede receptorer (GPCRs), er lange proteiner, som gennemløber cellemembranen syv gange. Ved binding af signalstoffer vil disse receptorer, via fosforylering af visse proteiner, igangsætte en signalkæde i cellerne, som påvirker reguleringen af generne. [51]
VIP er en vasodilator og har mange andre funktioner som neuroendokrint hormon, formodet neurotransmitter og cytokin. Tilstedeværelsen af VIP og VIP-specifikke bindingssteder i stiveje i hjernen tyder på, at de kan spille en vigtig rolle i centralnervesystemets funktion.
PACAP udtrykkes i sympatiske neuroner og i cholinerg innervation af den adrenale medulla, hvor det menes at fremme langvarig sekretion af katekolaminer under betingelser med højt stressniveau.[52]
ME, VIP, PACAP og autoimmunitet
Definition: ”Purinergic signalling” forekommer når ATP (som indeholder purinbasen adenin) fungerer som signalmolekyle og påvirker receptorer på overfladen af en celle.
Professor Don Staines og kolleger har fremsat en hypotese om ME: Mulige neuroinflammatoriske processer i ME sker via forstyrrelser i ”purinergic signalling” og involverer tab af immunologisk tolerance over for vasoaktive neuropeptider (VIP og PACAP) eller deres receptorbindingssteder. ME patienter har signifikant øget ekspression af VPACR2.[53]
Det er også vist at ME/CFS patienter har signifikant øget ekspression af VPACR2.[54]
PACAP og post traumatisk stress respons
Hypofyse adenylatcyclase-aktiverende polypeptid (PACAP) vides bredt at regulere den cellulære stressreaktion. I modsætning hertil er det uklart, om det PACAP-PAC1 receptor stivejen har en rolle i den menneskelige psykologiske stress reaktioner, såsom post-traumatisk stress disorder (PTSD). I et studie af stærkt traumatiserede personer, fandt forskerene en køns-specifik sammenhæng hos kvinderne af PACAP blodniveauer og PTSD symptomer. Disse data antyder, at forstyrrelser i PACAP-PAC1 stivejen er involveret i unormal stress reaktioner i PTSD. [55]
Epstein-Barr virus-induced G-protein coupled receptor 2
Adrenoreceptorer og VIP/PACAP receptorer er således G protein koblede receptorer. Det er også værd at bemærke at der findes en Epstein-Barr virus-induced G-protein coupled receptor 2 (EBI2) også kaldet G protein coupled receptor 183.[56]
Referencer:
[1] Martin Lerner: Antibody to Epstein-Barr Virus Deoxyuridine Triphosphate Nucleotidohydrolase and Deoxyribonucleotide Polymerase in a Chronic Fatigue Syndrome Subset
[2] A double-blind, placebo-controlled, randomized, clinical trial of the TLR-3 agonist rintatolimod in severe cases of chronic fatigue syndrome
[3] Systemic challenge with the TLR3 agonist poly I:C induces amplified IFNalpha/beta and IL-1beta responses in the diseased brain and exacerbates chronic neurodegeneration
[4] Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphomas: pathogenesis and clinical outcomes
[9] Regulatory T-Cells in Chronic Lymphocytic Leukemia and Autoimmune Diseases
[10] Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis
[11] Chronic fatigue syndrome and subsequent risk of cancer among elderly US
[12] Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study
[13] CD8+ T-Cell Deficiency, Epstein-Barr Virus Infection, Vitamin D Deficiency, and Steps to Autoimmunity: A Unifying Hypothesis
[14] Imbalance of regulatory T cells in human autoimmune diseases
[16] Central sensitization: a biopsychosocial explanation for chronic widespread pain in patients with fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
[17] Pain in patients with chronic fatigue syndrome: time for specific pain treatment?
[18] Neuroinflammation, Neuroautoimmunity,and the Co-Morbidities of Complex Regional Pain Syndrome
[20] Pathophysiological roles of transient receptor potential channels in glial cells
[21] Activation of peripheral P2X receptors is sufficient to induce central sensitization in rat medullary dorsal horn nociceptive neurons
[22] P2X4 purinoceptor signaling in chronic pain
[23] Study of TRP channels by automated patch clamp systems
[25] Increased capsaicin receptor TRPV1-expressing sensory fibres in irritable bowel syndrome and their correlation with abdominal pain
[26] Light 11.8. DYSREGULATED MRNAS MAY ALSO EXPLAIN COMMON CO-MORBIDITIES OF CFS
[27] The vanilloid receptor as a putative target of diverse chemicals in multiple chemical sensitivity
[28] TRPV1: a stress response protein in the central nervous system
[29] Differences in metabolite-detecting, adrenergic, and immune gene expression after moderate exercise in patients with chronic fatigue syndrome, patients with multiple sclerosis, and healthy controls
[30] Cytotoxic lymphocyte microRNAs as prospective biomarkers for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis
[31] Differential regulation of miR-21 and miR-146a by Epstein-Barr virus-encoded EBNA2
[32] EBV latent membrane protein 2A induces autoreactive B cell activation and TLR hypersensitivity
[33] Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in chronic fatigue syndrome patients, but not in normal subjects
[34] Increased IgA responses to the LPS of commensal bacteria is associated with inflammation and activation of cell-mediated immunity in chronic fatigue syndrome
[35] Contribution of systemic inflammation to chronic neurodegeneration
[36] Glucocorticoids mediate stress-induced priming of microglial pro-inflammatory responses
[37] Beta-adrenergic receptor activation primes microglia cytokine production
[39] ME/CFS: A Primer for Clincal Practitioners”, side 10 om POTS og OI
[40] POTS Place: A Guide to Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome
[41] Autoimmunoreactive IgGs from patients with postural orthostatic tachycardia syndrome
[42] Postural orthostatic tachycardia syndrome: the Mayo clinic experience
[43] Autoantibody activation of beta-adrenergic and muscarinic receptors contributes to an "autoimmune" orthostatic hypotension.
[44] Agonistic autoantibodies as vasodilators in orthostatic hypotension: a new mechanism
[45] Mitochondrial dysfunction and the pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS).
[46] Targeting mitochondrial dysfunction in the treatment of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) – a clinical audit
[48] Reporting of Harms Associated with Graded Exercise Therapy and Cognitive Behavioural Therapy in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome
[49] Imipramine Treatment for Patients With Multi-organ Bodily Distress Syndrome
[51] Receptorer
http://www.denstoredanske.dk/Natur_og_milj%C3%B8/Biokemi_og_molekyl%C3%A6rbiologi/Biokemi/receptorer
[52] IUPHAR Database med VIP og PACAP
[53] Novel pathomechanisms in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: Do purinergic signalling perturbations and gliosis play a role?
[54] Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis
[55] Post-traumatic stress disorder is associated with PACAP and the PAC1 receptor
[56] EBV g protein koblet receptor
