Dysreguleret samspil mellem Locus Coeruleus, hypothalamus, SCGN og HSD11B1 hos ME/CFS patienter

Tre nye studier peger uafhængig af hinanden på en dysfunktion i hjernen hos ME/CFS patienter. For at forstå sammenhængen mellem studierne vil jeg gennemgå noget basisviden om:

• Locus Coeruleus (LC)
• Hypothalamus og Paraventricular Nucleus (PVN)
• Proteinerne secretagogin (SCGN) og Corticosteroid 11-beta-dehydrogenase isozyme 1 (HSD11B1)

Men først et forenklet sammendrag

Locus coeruleus (LC) er en kerne i hjernestammen. Herfra udgår neuroner, der sender signaler via neurotransmitteren noradrenalin. Denne funktion er svækket hos ME/CFS patienter.

Hypothalamus består af flere dele, herunder paraventrikular nucleus (PVN). PVN udskiller corticotropin frigivende hormon (CRH). Denne funktion er svækket hos ME/CFS patienter.

Proteinerne secretagogin (SCGN) og Corticosteroid 11-beta-dehydrogenase isozyme 1 (HSD11B1) findes i PVN. Nogle ME/CFS patienter har DNA variationer i generne SCGN og HSD11B1.

Samspillet mellem LC, PVN, SCGN og HSD11B1

Ved stress sker følgende:

• PVN frigiver CRH via neuroner til LC.
• LC reagerer ved at frigive noradrenalin, så kroppen bliver årvågen og kan imødekomme stress udfordringen.
• SCGN og HSD11B1 fungerer som "tænd" og "sluk" funktioner i dette PVN-LC samspil. SCGN er nødvendig for at PVN kan frigive CRH. Som et negativt feedback sørger HSD11B1 for, at der dannes aktivt kortisol, som hæmmer frigivelsen af CRH. Hermed afsluttes stress responset.

At dette vigtige samspil er dysreguleret hos ME/CFS patienter kan forklare mange symptomer.

Bemærk at der endnu ikke foreligger godkendte artikler for denne forskning. Forskningen i LC og hypothalamus blev fremlagt på 2025 IACFSME konferencen og forskning i SCGN og HSD11B1 findes i en preprint artikel.

Locus Coeruleus

Locus Coeruleus (LC) er en kerne i hjernestammen. Herfra udgår neuroner (nerveceller) til forskellige steder i hjernen og rygmarven. Det er den primære kilde til signalstoffet noradrenalin (norepinephrine) i centralnervesystemet og spiller en central rolle i reguleringen af en lang række processer. Locus coeruleus og de områder af kroppen, der påvirkes af den noradrenalin, det producerer, beskrives samlet som det locus coeruleus-noradrenerge system eller LC-NA-systemet.

Nøglefunktioner

• Opmærksomhed og arousal: LC-systemet er en del af det retikulære aktiveringssystem, der er essentielt for bevidsthed, vågenhed og opmærksomhed.
• Stressrespons: Området aktiveres under stress og panik og er ansvarligt for mange af de sympatiske reaktioner i "kæmp-eller-flygt"-responsen.
• Hukommelse og indlæring: Noradrenalin frigivet fra LC fremmer dannelsen og styrkelsen af minder, især dem, der er skabt under stressende situationer.
• Søvn-vågen-cyklus: LC er involveret i styringen af søvn og vågenhed.
• Sensorisk bearbejdning: Det modulerer, hvordan sanseindtryk behandles i hjernen.

Produktion af noradrenalin i LC neuroner

Noradrenalin syntetiseres i LC-neuronerne gennem en specifik biokemisk proces i flere trin, der involverer omdannelse af aminosyrer ved hjælp af forskellige enzymer.

 
Processen foregår i følgende trin:

• Optagelse af Tyrosin: Det starter med aminosyren tyrosin, som transporteres ind i neuronen fra blodbanen. Tyrosin findes i proteinholdige fødevarer.
• Omdannelse til L-DOPA: Enzymet tyrosinhydroxylase (TH) omdanner tyrosin til L-dihydroxyphenylalanin (L-DOPA). Dette er det hastighedsbegrænsende trin i hele syntesekæden, hvilket betyder, at mængden af dette enzym og dets aktivitet er afgørende for, hvor meget noradrenalin der kan produceres.
• Omdannelse til Dopamin: L-DOPA omdannes hurtigt til dopamin af enzymet DOPA-decarboxylase (også kaldet aromatisk L-aminosyre-decarboxylase) i neuronens cytoplasma.
• Omdannelse til Noradrenalin: Dopamin transporteres ind i de små blærer (synaptiske vesikler), der opbevarer signalstoffer. Inde i disse vesikler omdannes dopamin til noradrenalin af enzymet dopamin-beta-hydroxylase (DBH). LC-neuroner er karakteriseret ved at indeholde netop dette enzym.

Den færdige noradrenalin opbevares herefter i vesiklerne, indtil det frigives til synapsespalten (mellemrummet mellem neuronerne) som respons på neuronal aktivitet.

Artiklen

The Locus Coeruleus—Noradrenergic System in the Healthy and Diseased Brain: A Narrative Review

viser i figur 1 noradrenalin i vesikler i LC neuroner og viser i figur 2  placeringen af LC i hjernen.

Hypothalamus og Paraventricular Nucleus

Hypothalamus er en lille, men vital struktur i hjernen, der fungerer som kroppens vigtigste kontrolcenter for homøostase – evnen til at opretholde en stabil indre balance. Hypothalamus' primære funktion er at bygge bro mellem nervesystemet og det endokrine (hormonelle) system ved at styre hypofysen.

Paraventricular Nucleus (PVN) er en central struktur hypothalamus. PVN frigiver nøglehormoner som oxytocin, vasopressin, CRH (stress) og TRH (stofskifte) og integrerer signaler fra kroppen og hjernen for at regulere overlevelsesadfærd og fysiologiske funktioner, herunder autonom funktion og stofskifte.

 
Nøglefunktioner og roller for PVN:

• Stressrespons: Syntetiserer Corticotropin-Releasing Hormone (CRH), som starter kroppens stressrespons.
• Væskebalance (Osmoregulering): Producerer Vasopressin (ADH), der regulerer vandbalancen.
• Autonom Kontrol: Regulerer sympatisk nervesystem, blodtryk og hjertefunktion.
• Metabolisme & Appetit: Spiller en rolle i appetitregulering og energibalance.
• Søvn & Vågenhed: Indgår i kredsløb, der styrer søvn-vågen-cyklusser.
• Social Adfærd & Smerte: Påvirker social adfærd, forsvar og smerteopfattelse.

Hvordan PVN virker:

• PVN modtager information fra andre hjerneområder (f.eks. hjernestammen, hippocampus) om kroppens tilstand.
• PVN indeholder forskellige typer nerveceller (magnocellulære og parvocellulære).
• Nogle celler frigiver hormoner direkte til blodet (f.eks. oxytocin, vasopressin til hypofysen), mens andre sender signaler til rygmarven og andre hjerneregioner.

Kort sagt er PVN et centralt sted i hypothalamus for integration af stress, væske, energi og adfærd, afgørende for at opretholde kroppens indre balance og reagere på omverdenen.

Secretagogin og Corticosteroid 11-beta-dehydrogenase isozyme 1

Secretagogin (SCGN) er et calciumbindende protein (Ca2+-bindende protein), der primært findes i neuroendokrine celler, især i bugspytkirtlens beta-celler og visse områder af hjernen. Det fungerer som en calcium-sensor og er afgørende for reguleringen af hormonudskillelse.

SCGN findes i en specifik undergruppe af neuroner i PVN, de parvocellulære neuroner. Disse neuroner udskiller corticotropin-frigivende hormon (CRH), som er det første trin i kroppens stressrespons-akse (HPA-aksen = hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen). SCGN fungerer som en calcium-sensor, der er nødvendig for frigivelsen af CRH som reaktion på akut stress.

Corticosteroid 11-beta-dehydrogenase isozyme 1 (HSD11B1) er et enzym, der spiller en central rolle i reguleringen af lokale glucocorticoide (stresshormon) niveauer i væv. Dets primære funktion i kroppen er at aktivere inaktivt cortison til det biologisk aktive stresshormon cortisol. HSD11B1 findes i neuroner i PVN, og forskning tyder på, at det samlokaliserer med både corticotropin-frigivende hormon (CRH), arginin-vasopressin (AVP) og oxytocin. Dette indikerer en direkte rolle i moduleringen af HPA-aksen og stressresponset.

Samspil mellem Hypothalamus og Locus Coeruleus

Hypothalamus og Locus Coeruleus har et tæt og komplekst anatomisk og funktionelt samspil gennem et netværk af neurale forbindelser. Dette samspil er essentielt for at koordinere kroppens respons på stress, regulere vågenhed, søvncyklusser og homeostatiske funktioner. Interaktionen foregår primært via tovejskommunikation:

1. Fra Hypothalamus til Locus Coeruleus (Hypothalamisk input)

Hypothalamus sender nervebaner til LC, især fra den paraventrikulære nucleus (PVN).

• Aktivering af LC ved stress: Neuroner i PVN, der udskiller corticotropin-frigivende hormon (CRH), projicerer direkte til LC. Når stress opstår, frigives CRH, hvilket direkte aktiverer LC-neuronerne og øger deres fyringsfrekvens. Denne aktivering resulterer i en udbredt frigivelse af noradrenalin i hele hjernen, hvilket udløser opmærksomhed, årvågenhed og "kæmp eller flygt"-responset.
• Glutamaterg excitation: Den laterale hypothalamus udøver også en excitatorisk (stimulerende) indflydelse på LC gennem glutamaterge nervebaner.
• Søvnregulering: Områder i den forreste hypothalamus, herunder den suprachiasmatiske nucleus (hjernens biologiske ur), sender signaler, der kan hæmme LC, hvilket er afgørende for at initiere søvn og organisere døgnrytmen.

2. Fra Locus Coeruleus til Hypothalamus (Noradrenerg modulation)

LC sender noradrenerge (noradrenalin-holdige) projektioner tilbage til forskellige kerner i hypothalamus, hvorved den modulerer en række hypothalamiske funktioner. 

• Modulering af HPA-aksen: Noradrenalin frigivet fra LC's terminaler i hypothalamus (f.eks. i PVN) kan stimulere yderligere frigivelse af CRH, hvilket forstærker stressresponset og HPA-aksen (hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen).
• Homeostase og autonom funktion: LC's indflydelse på hypothalamus hjælper med at regulere autonome og homeostatiske aktiviteter, herunder blodtryk, hjertefrekvens, temperaturregulering, appetit og væskebalance.

Sammenfatning af Samspil mellem Hypothalamus og Locus Coeruleus

Interaktionen mellem hypothalamus og Locus Coeruleus er et komplekst feedback-loop, der sikrer, at kroppen hurtigt kan reagere på stimuli (især stress) og efterfølgende vende tilbage til en tilstand af balance. Hypothalamus signalerer stress til LC, som derefter forstærker og spreder signalet i hele hjernen, samtidig med at det påvirker hypothalamus' egen hormonelle respons.

SCGNs og HSD11B1s rolle i samspillet mellem hypothalamus og Locus coeruleus

Både secretagogin (SCGN) og corticosteroid 11-beta-dehydrogenase isozym 1 (HSD11B1) er involveret i de fysiologiske processer, der regulerer samspillet mellem hypothalamus og Locus Coeruleus (LC), primært gennem deres roller i stressresponset og HPA-aksen.

SCGN er central for den første del af samspillet:

• I Hypothalamus (PVN): SCGN fungerer som en calciumsensor, der er nødvendig for frigivelsen af CRH (corticotropin-frigivende hormon) fra PVN-neuronerne.
• Samspil med LC: CRH er det signal, der sendes fra hypothalamus til LC og aktiverer LC-neuronerne. Uden korrekt SCGN-funktion ville CRH-signalet være svækket, og LC-aktiveringen ville være mindre effektiv. SCGN modulerer altså styrken af det signal, der driver LC's respons.

HSD11B1 er central for den regulerende og feedback delen af interaktionen:

• I Hypothalamus: HSD11B1 aktiverer lokalt kortison til aktivt kortisol i PVN og andre områder.
• Feedback-mekanisme: Det aktive kortisol binder til receptorer i hypothalamus og hippocampus, hvilket fører til negativ feedback. Denne feedback hæmmer yderligere frigivelse af CRH og dæmper derved både hypothalamus' egen aktivitet og den efterfølgende aktivering af LC.
• Samspil med LC: Ved at regulere mængden af aktivt kortisol i hypothalamus, bestemmer HSD11B1, hvor effektivt stressresponset og LC-aktiveringen kan dæmpes efter en stressende episode.

Konklusion
Begge proteiner er kritiske modulatorer af HPA-aksen, som er den centrale fysiologiske vej, hvorigennem hypothalamus og Locus Coeruleus interagerer under stress:

• SCGN påvirker signaltransmissionen fra hypothalamus til LC.
• HSD11B1 påvirker feedback-reguleringen, der afslutter eller dæmper interaktionen.

Det var slut med basisviden. Nu skal vi se på de tre studier. Vær opmærksom på, at der endnu ikke forligger godkendte artikler for disse studier. Men jeg gennemgår dette nu, så vi er rustet til at forstå artiklerne, når de engang foreligger.

ME/CFS forskning i Locus Coeruleus, hypothalamus, SCGN og HSD11B1

Første studie - Locus Coeruleus

Bloggen Health Rising har gennemgået forskning fra IACFS/ME konferencen:
Role Reversal: Could a WEAKENED Fight/Flight Response Be Causing ME/CFS and Long COVID? The 2025 IACFS/ME Conference Pt. I

Det er David Goldstein og Lillian Aregawi, der står bag den beskrevne forskning. Jeg vil anbefale, at man læser hele blog indlægget. Kort sagt så viser forskning, at der ikke bliver fyldt tilstrækkelig dopamin ind i vesikler i LC neuronerne. Hermed er der ikke nok noradrenalin til nødvendige funktioner hos ME/CFS patienter.

Andet studie - hypothalamus

Det andet studie er fremlagt ved IACFS/ME konferencen er af Jose Philipe Da Silva hedder "Delineating clinical phenotypes and HPA-axis dysfunction in ME/CFS". Og igen har Bloggen Health Rising har gennemgået forskning:

ME/CFS Autopsy Study Finds a Wrecked HPA Axis: The 2025 IACFS/ME Conference Report #3

Jeg vil igen anbefale, at man læser hele blog indlægget. Kort sagt så viser forskning, at obduktioner af hypothalamus fra ME/CFS patienter, at der var få CRH producerende neuroner tilbage. 

Tredie studie - SCGN og HSD11B1 

Et preprint af artiklen
Exploring a genetic basis for the metabolic perturbations in ME/CFS using UK Biobank
viser, at nogle ME/CFS patienter har DNA variationer (SNPs) i generne for HSD11B1 og SCGN.

Samspillet mellem de tre studier

For at forstå sammenhængen mellem de tre studier har jeg anvendt kunstig intelligens (artificial intelligence (AI) via https://www.google.com/). Der skal tages forbehold for min evne til at stille de rigtige spørgsmål, og forbehold for svar fra AI. Formålet er at blive inspireret til at søge efter mere information for at forstå forskningnen, når de godendte artikler engang foreligger.

Jeg spørger AI, hvad der sker der ved samspillet, hvis LC neuronerne ikke kan sende tilstrækkelig med noradrenalin afsted i vesikler.

AI svar: Hvis Locus Coeruleus (LC) neuronerne ikke kan frigøre tilstrækkeligt med noradrenalin i vesiklerne, vil det have betydelige konsekvenser for kroppens evne til at reagere på stress og regulere opmærksomhed.

Følgende effekter kan forventes:

1. Svækket Stressrespons og Arousal

Noradrenalin er det primære signalstof for "kæmp eller flygt"-responset. Hvis frigivelsen er utilstrækkelig:

• Nedsat vågenhed og opmærksomhed: Individet vil have sværere ved at fokusere, reagere på nye stimuli og opretholde et normalt vågenhedsniveau.
• Sløvhed og træthed: En generel følelse af træthed, apati og mangel på energi vil sandsynligvis dominere.
• Dæmpet fysiologisk respons: De typiske fysiske reaktioner på stress – som øget hjertebanken, forhøjet blodtryk og udvidede pupiller – vil være svagere eller helt udeblive.

2. Påvirkning af Hypothalamus og HPA-aksen

Tilbagemeldingen fra LC til hypothalamus vil blive forstyrret:

• Forstyrret feedback-loop: Noradrenalin fra LC stimulerer normalt hypothalamus (PVN) yderligere. Uden dette input kan hypothalamus' egen respons på stress være ukoordineret eller utilstrækkelig, hvilket potentielt kan føre til langvarige forstyrrelser i HPA-aksen.

3. Kognitive Forstyrrelser

Da noradrenalin er vitalt for højere kognitive funktioner, vil der være indflydelse på:

• Hukommelse og læring: Evnen til at danne og konsolidere minder, især dem relateret til følelsesmæssigt vigtige begivenheder, kan blive hæmmet.
• Beslutningstagning: Kognitiv fleksibilitet og evnen til at tilpasse adfærd til skiftende omstændigheder kan blive påvirket.

Relationen til motionsintolerance (PEM)

Disse symptomer (ekstrem træthed, brain fog, manglende stresshåndteringsevne) er centrale for patienter med ME/CFS.

Dette scenarie, hvor noradrenalin-signaleringen er svækket, giver mening i lyset af det nævnte genetiske studie, da genetiske variationer i proteiner, der regulerer neurotransmission (som f.eks. SCGN, der påvirker signalstoffrigivelse generelt), kunne være medvirkende årsager til den dysfunktion i det autonome nervesystem og stressresponset, som mange ME/CFS patienter oplever.

Den påviste svækkelse i noradrenalin-signaleringen i Locus Coeruleus (LC)-systemet kan direkte relateres til den karakteristiske motionsintolerance, kendt som Post-Exertional Malaise (PEM) eller anstrengelsesudløst sygdomsforværring, som er et kardinalsymptom hos ME/CFS-patienter. Analysen fra Dr. Goldsteins studie ("Role Reversal") giver en biologisk forklaring på, hvorfor patienter oplever denne alvorlige reaktion på fysisk eller kognitiv anstrengelse.

Motionsintolerance opstår, fordi kroppens autonome nervesystem (ANS) og stressrespons er dysfunktionelt og ikke kan møde de metaboliske krav, som anstrengelse medfører.

Her er hvordan den svækkede noradrenalin-respons forklarer PEM:

Manglende fysiologisk mobilisering: Når en person begynder at træne, kræver kroppen øjeblikkelig mobilisering af ressourcer: øget hjertefrekvens, forbedret blodgennemstrømning til muskler og hjerne, og frigivelse af energireserver.Normal respons: LC frigiver store mængder noradrenalin for at orkestrere denne mobilisering effektivt.

• ME/CFS respons: Hvis LC-neuronerne ikke kan frigøre tilstrækkeligt noradrenalin, som antydet i studiet, kan kroppen ikke effektivt øge disse fysiologiske parametre. Dette resulterer i en "abortiv" eller ufuldstændig stressrespons.
• Autonom dysfunktion (Dysautonomi): Den manglende noradrenalin-frigivelse fører til en bred vifte af dysautonomi-symptomer. Uden tilstrækkelig noradrenalin kan blodtrykket falde, især når man står op (postural ortostatisk takykardisyndrom, POTS, som er udbredt blandt ME/CFS-patienter), og blodgennemstrømningen til musklerne og hjernen kompromitteres under anstrengelse.
• Udmattelse og PEM som konsekvens: Når kroppen tvinges til at præstere uden den nødvendige noradrenalin-drevne støtte, går den i en metabolisk krise. I stedet for en normal fysiologisk tilpasning ender anstrengelsen med at tømme kroppens resterende ressourcer og udløser en kaskade af symptomer (smerter, kognitiv dysfunktion, ekstrem udmattelse), der forværres 24-72 timer efter anstrengelsen – dette er PEM.

Kort sagt: En "svækket kæmp/flygt-respons" betyder, at kroppen ikke har det nødvendige noradrenalin-drivmiddel til at håndtere anstrengelse, hvilket direkte resulterer i motionsintolerance.

Jeg spørger AI, hvordan obduktion af hypothalmus fra ME/CFS patienter passer ind i sammenhængen mellem de tre studier.

AI svar: Obduktionsresultaterne fra IACFS/ME-konferencen i 2025 om en "ødelagt HPA-akse" giver en afgørende kontekst, der hjælper med at forbinde oplysningerne. Forbindelsen ligger i en multisystemfejl inden for det neuroendokrine stressrespons.

Obduktionsundersøgelsen afslørede en voldsom reduktion af CRH-producerende neuroner i hypothalamus, en nedlukning af hypofysen og lavere kortisolniveauer. Denne fysiske skade på HPA-aksens kommandocenter giver et strukturelt grundlag for den funktionelle dysregulering og det "svækkede" stressrespons.

Her er, hvordan HSD11B1-, SCGN- og LC-NE-dysregulering passer ind i dette "nedbrud":

1. HPA-aksens obduktion giver "hvorfor" SCGN-involvering

• SCGN's rolle: SCGN er en afgørende regulator for frigivelsen af ​​CRH i hypothalamus, selve de neuroner, der viste sig at være dramatisk reducerede eller beskadigede i obduktionsundersøgelsen.
• Forbindelsen: Hvis de CRH-producerende neuroner er fysisk beskadiget, er deres evne til at producere og frigive CRH alvorligt kompromitteret. Dette påvirker direkte SCGN's funktion, da den har færre neuroner at operere i og mindre CRH at regulere. En "ødelagt" hypothalamus med færre CRH-neuroner forklarer mekanisk, hvorfor SCGN-involvering er ændret i ME/CFS. Dette resulterer i et forringet signal til hypofysen, hvilket bidrager til den beskrevne "ødelagte" HPA-akse.

2. Obduktionen giver kontekst for HSD11B1-dysregulering

• HSD11B1's rolle: HSD11B1 er involveret i lokal kortisolaktivering og den negative feedback-loop på HPA-aksen. I typiske ME/CFS-studier er der ofte tegn på forstærket negativ feedback, selv med lave kortisolniveauer, hvilket er kontraintuitivt.
• Forbindelsen: Obduktionsfundet af et system, der fundamentalt er "lukket ned" (lav CRH, lav ACTH, lav kortisol), antyder, at hele feedbacksystemet fungerer med en stærkt reduceret kapacitet. HSD11B1 genetiske variationer kan bidrage til denne øgede følsomhed eller ændrede metabolisme af det knappe tilgængelige kortisol, hvilket får de eksisterende lave niveauer til at føles tilstrækkelige til forbedret negativ feedback, hvilket yderligere undertrykker et allerede svagt system.

3. Integrering af dysreguleringer i LC-NE og HPA-aksen

Den mest betydningsfulde forbindelse er interaktionen mellem de to primære stresssystemer:

• Sammenflettede systemer: LC-NE-systemet og HPA-aksen arbejder normalt sammen for at håndtere stress. IACFS/ME-præsentationerne antyder, at LC-systemet producerer "beskidte signaler", der fører til konstant årvågenhed, mens HPA-aksen er "ødelagt" og ude af stand til at frigive nok kortisol.
• Kaskaden: Et svækket centralt NE-system (en del af hypotesen om "rolleomvending") betyder, at de indledende "alarm"-signaler kan være dysfunktionelle, men den eksisterende neuroinflammation og andre stressfaktorer fører til den fysiske skade, der ses ved obduktionen (reducerede CRH-neuroner). Manglende evne til korrekt at generere HPA-responsen betyder, at kroppen mangler de antiinflammatoriske og energimobiliserende virkninger af kortisol.

Sammenfattende kan obduktionsresultaterne af fysisk hypothalamusskade vise en potentiel underliggende patologi, der forbinder de genetiske prædispositioner for SCGN og HSD11B1 med den funktionelle LC-NE-dysregulering, der ses hos ME/CFS-patienter. De peger alle på forskellige facetter af et systemisk sammenbrud i kroppens evne til at initiere, håndtere og komme sig over stress.

Og hvad så?

Nu afventer vi på, at de udkommer nogle godkendte artikler. Og imens kan vi anvende ventetiden på at lægge flere ME/CFS puslespilbrikker sammen. 

Tidligere har jeg sammenholdt LC problematikken med nedsat ilt udnyttelse under motion:

Can low norepinephrine content in vesicles explain reduced oxygen extraction in ME/CFS?

Når man har læst det, så kan man måske føle sig inspireret til at læse den her artikel: 

Greater physical fitness Vo2max in healthy older adults associated with increased integrity of the locus coeruleus–noradrenergic system

..og vi skal også have integreret mitokondrie dysfunktionen i det her samspil...