Microcirculatory and mitochondrial distress in ME?

Research has shown decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in ME/CFS patients (Ref 1)

Reduced oxygen extraction is also seen in sepsis, where the microcirculation is disturbed.

Is the microcirculation involved in ME/CFS etiology?

I have gathered some knowledge about the microcirculation and sepsis (Ref 2):

The key physiological function of the microcirculation is to provide oxygen transport to the tissues to sustain cellular and thereby organ function. The microcirculation is composed of a network of arterioles, capillaries, and venules that connect the arterial and venous systems. The morphology of this network has highly heterogeneous structure that differs from organ to organ depending on the regional metabolic demand and function. Besides the important function of the regulation and distribution of oxygen within the different organ systems, the microcirculation plays a key role in the immun system and delivers a variety of nutrients and homones to the parenchymal cells. In addition the microcirculation has a variety of other specialized functions in certain organs, such as thermoregulation.

Under resting conditions oxygen uptake represents only around 25% of delivered oxygen, leaving a large reserve of oxygen to be extracted under conditions of decreased oxygen delivery. This is done by increasing the oxygen extraction ratio.

A study showed that oxygen uptake varies as a function of delivered oxygen in patients with sepsis, suggesting a lack of the ability to increase the oxygen extraction ratio.

Two theries have been developed to explain this:

• oxygen transport to the tissue gets shunted from the arterioles to the venules, which leaves the microcirculation hypoxemic
• sepsis-induced mitochondrial inability to utilize oxygen

The proposed condition that microcirculatory dysfunction in sepsis leads to mitochondrial depression, has been termed microcirculatory and mitochondrial distress syndrome (MMDS). This phenomenon may occur regionally while whole body relationsships are relatively normal. Therefore, global hemodynamics and oxygen transport parameters may fail to show regional and microcirculatory blood flow derangements.

There are several techniques available to follow the passage of oxygen from the microcirculation to the mitochondria.

It could be interesting to use these techniques in ME/CFS research. Perhaps ME/CFS patients also have some sort of microcirculatory and mitochondrial distress syndrome?

References:

1. Ruud CW Vermeulen and Ineke WG Vermeulen van Eck. “Decreased Oxygen Extraction during Cardiopulmonary Exercise Test in patients with Chronic Fatigue Syndrome” Journal of Translational Medicine 2014, 12:20  doi:10.1186/1479-5876-12-20  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/20
2. Kanoore Edul et al: The Microcirculation as a Therapeutic Target in the Treatment of Sepsis and Shock. Semin Respir Crit care Med. 2011, 32(5), 558-568

EETs og HETEs involveret I ME?

I sidste blogindlæg, 1. november 2015, skrev jeg om, det var en mulighed, at CYP-enzymerne var hæmmede hos ME/CFS patienter. Hvad nu, hvis de i stedet er opregulerede?

Når man udsættes for kemikalier eller medicin bliver CYP-enzymerne opregulerede for at nedbryde stofferne. Og man har observeret, at sygdomme som multiple chemical sensitivity og den autoimmune sygdom lupus kan udviklers efter eksponering for kemikalier eller medicin (ref. 1).

En interessant detalje er, at lupus patienter – ligesom ME/CFS patienter – har fået påvist reduceret iltoptagelse ved motion (ref. 2).

Kan CYP metabolitter som epoxyeicosatrienoic acids (EETs) og hydroxy-eicosatetraenoic acids (HETEs) sættes i forbindelse med ME/CFS symptomer?

For at belyse dette, kiggede jeg efter eksempler på EETs og HETEs virkemåde. Jeg fandt ud af, at 5,6 EET kan frigives fra aktiverede neuroner og medfører smerte hypersensitivitet via TRPA1 (ref. 3).

Og hvis man kigger på figur 1 i ref. 4, kan man se, at irritationsmedieret aktivering af TRPA1 medfører neuronaktivitet og medfølgende frigivelse af neurotransmittere og neuropeptider. Dette og andre medvirkende faktorer aktiverer immunceller, der igen opregulerer neuronernes hypersensitivitet. Hermed er der en mulig model for en ond cirkel.

Dvs. Teoretisk set kan Griffith University’s hypotese om hypersensitivitet og TRPs forenes med professor Jonas Bergquist’s hypotese om dysregulerede lipider (ref.: viden fra IiME konference 2015).

Forfatteren fra ME/CFS TRP artiklen har også skrevet om TRP og motionsinduceret anafylaksi, som nævnt i blogindlæg af 6. september 2015. De beskriver en model, hvor motion inducere produktion af forskellige metabolitter – herunder HETEs som kan sensitivere TRPV1 receptoren, som fungerer sammen med TRPA1.

Så der findes viden om, hvordan EETs og HETEs, kan være involveret i hypersensitivitet og "motionsproblemer". Spørgsmålet er om en lipidsdysregulering med metabolitter som EETs og HETEs indgår i ME/CFS sygdomsmekanismen?

Det vil være spændende om nogen kortlagde lipidomsætningen hos ME/CFS patienter via lipodomics-teknologien.

Referencer

1. Korkina, L., Scordo, M., Deeva, I., Cesareo, E., & De Luca, C. (2009). The chemical defensive system in the pathobiology of idiopathic environment-associated diseases. Current Drug Metabolism, 10(8), 914-31.
2.  Sakauchi et al. Reduced muscle uptake of oxygen during exercise in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1995 August; 22(8): 1483–1487.
3.  Sisignano et al. 5,6 EET is released upon neuronal activity and induces mechanical pain hypersensitivity via TRPA1 on central afferent terminals. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 2 May 2012, Vol.32(18), pp.6364-72
4.  Fanger et al. TRPA1 as an analgesic target. The Open Drug Discovery Journal, 2010, 2, 64-70

Kan autoimmunt angreb påvirke lipidomsætning og iltoptagelse hos ME patienter?

De amerikanske sundhedsmyndigheder fik igennem Institute of Medicine 15 eksperter til at gennemgå 9,112 artikler om ME/CFS. Det blev til det der nu kaldes IOM-rapporten. (Ref 1)

IOM-rapporten angiver, at post exertional malaise (PEM) er en central sygdomsmekanisme ved ME/CFS, og at PEM derfor bør anvendes som et diagnostisk kriterium. IOM-rapporten henviser til studier, hvor PEM er målt objektivt. Der anvendes kardiopulmonær motionstest (cardiopulmonary exercise testing - CPET) to dage i træk. ME/CFS patienter udviser væsentligt forringede resultater ved CPET på 2. dagen (Ref 2 og 3)

Mekanismen bag forringet iltoptagelse hos ME/CFS patienter ved fysisk aktivitet er ikke kendt.

For at kunne fejlsøge i ME/CFS sygdomsmekanismen er det nødvendigt at forstå blodforsyning - og hermed iltforsyning - til musklerne ved fysisk aktivitet. Ved aktivitet vil blodkarrene med iltet blod udvides, så musklerne får mere ilt. Der findes flere mekanismer, der styrer udvidelsen af blodkar. De to hovedaktører er nitric oxide (NO) og endothelium-derived hyperpolarizing factors (EDHFs). Endothelium er betegnelsen for de celler, der dækker blodkarrenes inderside.

EDHF dækker over en gruppe kemiske forbindelser, der deler en fælles mekanisme til at få blodkarrene til at udvidde sig. EDHF kan være metabolitter af fedtsyren arachidonic aic (AA). Enzymerne Cytochrome P450cyp2C9 og CYP2J, der findes i endotheliet danner en række fedtsyrer (fatty acid expocides), der hedder epoxyeicosatrienoic acids (EETs). De kan påvirke endotheliet på forskellig vis gennem kalium ionkanaler, - G Proteiner koblede receptorer og Transient Receptor Potential ion kanaler (TRP). (se Ref 4 og 5 for beskrivelse af mekanismer).

Og nu kommer det spændende! Et forsøg med raske forsøgspersoner har vist, at man kan nedsætte iltoptagelsen ved motion ved samtidig at blokere for dannelse af NO og CYP2C9 produkter.

En inhibering af NO synthase (NOS) eller CY2C9 alene hindrer ikke øget blodtilførsel til musklerne ved motion. Men så gav man de raske forsøgspersoner en infusion af to stoffer, sulfaphenazole og L-NMMA, der henholdsvis blokerer for CYP2C9 og NOS. Hermed blev blodgennemstrømningen 16% lavere og iltoptagelsen 12% lavere ved motion. (Ref 6).

Et forsøg med mus understøtter iagttagelsen af, at blokering af begge systemer nedsætter blodgennemstrømning ved flow-medieret påvirkning, dvs ved motion. Ion kanalen TRPV4 er involveret i flow-medieret vasodilation (karudvidelse). Forskere frembragte mus uden denne ionkanal - såkaldte TRPV4^-/^-  mus. Både NO og EDHF medieret udvidelse af små arterier var nedsat, så der kun var omkring 50% flow induceret udvidelse tilbage. (Ref 7)

Mit spørgsmål er - kan både NO og EDHF medieret karudvidelse være kompromitteret hos ME/CFS patienter?

De norske forskere Fluge og Mella har fremsat en hypotese om manglende NO produktion hos ME/CFS patienter. NO produktion via endothelial NOS er lokaliseret til caveolaen, som er en "lille hule" i endothel-cellen. EDHF signallering menes også at foregå vis caveolaen (se ref 5 og 8 for beskrivelse af mekanismer).

Der er mange komponenter i og omkring caveolaen og endotheliet, som kan være dysregulerede - eNOS, CYP2C, TRPs, Caveolin-1, shuttling af connexiner, dannelse af gap junctions og omsætning af metabolitter som EETs, dvs omsætning af fedtsyrer.

Så, HVIS ME er en autoimmun sygdom, og HVIS et autoimmunt angreb påvirker endothelium / caveolae - hvad er det autoimmune angreb rettet mod? Der er påvist autoantistoffer mod adrenerge og muscarine receptorer hos ME/CFS patienter (ref 9), men jeg gætter på, at vi mangler at afsløre et eller flere autoantistoffer.

ME/CFS patienter har også flere dysfunktioner ud over nedsat iltoptagelse, f.eks. kemikalieoverfølsomhed (multiple chemical sensitivity - MCS). Og proteom analyse af ME/CFS patienerts spinalvæske har vist dysregulering i stiveje til neurologiske funktioner.

Sidstnævnte studie har man arbejdet videre med. På Invest in ME konferencen i maj fremlagde professor Jonas Bergquist en ny hypotese: "ME/CFS could be related to a general glycoprotein disorder and lipid dysregulation."

Dysreguleret fedtsyreomsætning er interessant, fordi MCS patienter har udpræget ændringer i fedtsyrene i cellemembranen fra røde blodlegemer. Der mangler langkædede polyumættede fedtsyrer (Ref 10)

PUFA, P450 metabolitter (f.eks. EETs) og andre fedtsyrer anvendes som endogene ligander til inhibering af T-type Calcium ion-kanaler (Ref 11). Nogle typer af sådanne bioaktive lipider kan påvirke TRPs i sensoriske neuroner, og kan muligvis tilbyde en forklaring på nogle ME/CFS symptomer.

Et autoimmunt angreb på "noget", der påvirker lipidomsætning kan således måske forklare både dysreguleret endothelium / caveolae og hermed iltoptagelse, MCS og neurologiske forstyrrelser.

Der er rapporteret om øget forekomst af autoantistoffer mod tyreoperoxidase (anti-TPO) hos ME/CFS patienter. (Ref 9). Og en undersøgelse har vist, at ca. 25% af MCS patienterne har thyrodeaproblemer - heraf var 11,8% autoimmun thyroditis (Ref 10).

Mit spørgsmåle er - om det er muligt, at der er sket epitop spredning, så både TPO og enzymer i lipidomsætning er under autoimmunt angreb?

Referencer:

1. IOM rapport: ”Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Redefining an Illness.” www.iom.edu/MECFS  http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=19012 Kort oversigt: http://www.iom.edu/~/media/Files/Report%20Files/2015/MECFS/MECFS_ReportBrief.pdf
2. Betsy A Keller , John Luke Pryor and Ludovic Giloteaux. “Inability of Myalgic encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO₂peak indicates functional impairment” Journal of Translational Medicine 2014, 12:104  doi:10.1186/1479-5876-12-104  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/104
3. Ruud CW Vermeulen and Ineke WG Vermeulen van Eck. “Decreased Oxygen Extraction during Cardiopulmonary Exercise Test in patients with Chronic Fatigue Syndrome” Journal of Translational Medicine 2014, 12:20  doi:10.1186/1479-5876-12-20  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/20
4. Campbell og leming. Epoxyeicosatrienoic Acids and Endothelium. Dependent Responses. Pflugers Arch 2010 May, 459(6), 881-895.
5. Ellinsworth et al. Endothelial control of vasodilation: integration of myendothelial microdomain signalling and modulation by epoxyeicosatrienoic acids. Pfluger Arch - Eur J Physiol (2014) 466,389-405
6. Hilling et al. Cytochrome P450 2C9 plays an important role in the regulation of exercise induced skeletal muscle bloodflow and oxygen uptake in humans. J Physiol 2003, 546.1, 307-314.
7. Mendoza et al. TRPV4-mediated endothelial Ca²⁺ influx and vasodilation in response to shear stress. Am J Phusiol Heart Circ Physiol. 2010 Feb 298(2):H466-H476.
   
8. Cavealae, caveolin and control af vascular tone: Nitric oxide (NO) and endothelium derived hyperpolarizing factor (EDHF) regulation.
9. Madlen et al.: Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain, Behavior, and Immunity. doi:10.1016/j.bbi.2015.09.013
10. De Luca et al: Biological difinition of multiple chemical sensitivity from redox state and cytokine profiling and not from polymorphisms of xenobioticmetabolizing enzymes. Toxicology and applied Pharmacology 248(2010) 285 - 292
11. Chemin et al: Modulation of T-type calcium channels by bioactive lipids. Pfügers Arch - Eur J Physiol (2014) 466:689-700