Autoimmunitet påvist hos ME/CFS patienter

Forskere fra Tyskland og Norge har påvist autoantistoffer hos 29,5% af en gruppe ME/CFS patienter (Ref 1).

Autoantistofferne var rettet mod β2-adreno receptoren (β2AR) og acetylcholin receptorene af typen muscarin M3 og M4.

Det autonome nervesystem reguleres af neurotransmittere, hvor adrenalin og noradrenalin er transmittere i det sympatiske og acetylcholin i det para-sympatiske system.

Adrenalin, noradrenalin og acetylcholin virker ved at binde sig til receptorer på cellens overflade.

Adrenerge og muscarine receptorer hører til det der kaldes G-protein koblede receptorer (GPCR). Det er kendt viden, at  GPCR kan være mål for autoantistoffer, og hermed bliver receptorerne dysregulerede.

Forskerne undersøgte 268 tyske patienter og 25 norske patienter, der indgik i et Rituximab behandlings forsøg.

Hos de patienter, der responderede på Rituximab, så man et signifikant fald i autoantistoffer mod β2AR og M4 receptorerne. Hermed kan disse autoantistoffer anvendes som potentielle biomarkører for respons på Rituximab behandling.

Autoantistoffer mod adrenerge og muscarine receptorer er tidligere sat i forbindelse med ortostatisk hypotension og complex regional pain syndrome (CRPS) og kan forklare nogle af disse patienters symptomer.

Dysregulering af acetylcholin og adrenerge receptorer tilbyder også en forklaring på flere forskellige ME/CFS symptomer.

Hvis man så sætter dette studies fund af M3 autoantistoffer i forbindelse med det australske ME/CFS studie, der viste single nucleotid polymorfisme i M3 og TRPC4 receptoren, så er jeg sikker på endnu flere ME/CFS symptomer og sygdomsmenakismer kan blive afdækket.

Det vil være yderst interessant, at få foretaget en autoantistofprofil og en SNP/acetylcholin receptor / TRP-profil på en dansk patientgruppe omfattende ME/CFS / POTS / CRPS-patienter og HPV-vaccinebivirkningsramte.

Diagnoserne og symptomerne er overlappende - og jeg tror på, at en autoantistof / SNP profil kan vise et mønster, der kan bringe os tættere på at forstå sygdomme og finde behandlingsmuligheder.

Jeg tror også, at det er nødvendigt at søge efter flere typer af autoantistoffer hos ME/CFS patienter. Vi har endnu ikke hele forklaringen få ME/CFS sygdomsmekanismen, men vi er kommet meget tættere på.

Referencer:

1. Madlen et al.: Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain, Behavior, and Immunity. doi:10.1016/j.bbi.2015.09.013

Tidligere relevante blogindlæg:

• ME/CFS, CRPS, autonom dysfunktion og HPV vaccine bivirkninger - sammenhæng?, mandag den 20. oktober 2014
• ME, POTS and autoimmunitet, søndag den 2 marts 2014
• Autoimmunitet mod adrenoreceptorer, mandag den 10. marts 2014
• POTS, ME/CFS, HPV vaccinebivirkninger og autoimmunitet, søndag den 10. november 2013

Dysfunction in cerebellum in ME?

The cerebellum is a region of the brain that plays an important role in motor control. It contributes to coordination, precision and accurate timing. Purkinje cells are located in the cerebellum. They use GABA as their neurotransmitter and therefore exert inhibitory effect on their targets (Ref 1)

Alcohol inhibits Na⁺ K⁺ pumps in the cerebellum and this is likely involved in corruption of cerebellar computation and body co-ordination (Ref 2).

ME patients have problems with fine movement and do not tolerate alcohol. Is the cerebellum involved?

ME is suspected to be an autoimmune disease. ME can develop after Epstein-Barr Virus (EBV) infection (mononucleosis) or after Varicella infection (chicken pox).

Antineuronal antibodies are found in acute cerebellar ataxia following EBV infection. Ataxia is a defect defined as incoordination due to errors in the rate, range force and direction of movement.

Centrosome autoantibodies are found in childhood varicella and post-varicella acute cerebellar ataxia. The proteins that react with autoantibodies include pericentrin, ninein, enolase, PCM1 and Mob1. These proteins participate in the function of the microtubule organizing center (MTOC).

Purkinje cells in the cerebellum contain numerous particles of pericentrin and more than one centrosome. That raises the question that purkinje cells are vulnerable to autoimmune attack (Ref 3).

ME is not acute cerebellar ataxia, but is something else going on in the cerebellum?

Marshall Gradisnik et al have found SMPs in TRMP3 in ME patients and refers to a study that shows activation of TRPM3 potentiates glutamergic transmission at cerebellar Purkinje neurons from developing rats. (Ref 4)

Is something wrong with transmission at Purkinje neurons in ME patients?

References:

1. Wikipedia: Cerebellum
2. Wikipedia: Purkinje Cell
3. Fritzler et al. Spectrum of centrosome autoantibodies in childhood varicella and post-varicella acute cerebellar ataxia. BML Pediatrics 2003, 3:11 http://www.biomedcentral.com/1471-2431/3/11
4. Examination of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in Transient Receptor Potential (TRP); ion Channel in Chronic Fatigue Syndrome Marshall-Gradisnik et al doi: 10.4137/III525247.

WASF, CDC42, MTOC, and cytoskeleton dysfunction in ME?

Research in gene expression and proteomic data has identified a list of 11 genes which may play important roles in ME/CFS. These genes revolve around the actin and microtubule cytoskeleton (1).

Two genes that caught my eye were WASF3 (also known as WAVE3) and TNK2

WASF

Wiskott-Aldrich syndrome protein family member 3 (WASF3) is a protein that forms a multiprotein complex that links receptor kinases and actin. That means WASF3 regulates the actin cytoskeleton.

Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) was the first identified number of the family. It is required for immune cell functions, in fx. NK cells and CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺ regulatory T cells.

Loss of WASP activity leads to Wiskott-Aldrich syndrome involving immunodeficiency and autoimmunity. WAS patients has severe NK cell functional impairments. Inadequate immune responsiveness to Epstein-Barr Virus is observed (2) (I recommend Figure 3 page 188 in Ref 2)

CDC42

CDC42 (cell division control Protein 42 homolog) activates multiple pathways involved in cell polarity accomplished by reorganisation of the actin and microtubule cytoskeleton.

Examples of pathways:

• CDC42 -> WASP -> Arp2/3 -> polarized actin cytoskeleton
• CDC42 -> PAKs -> Stathmin -> polarized microtubule cytoskeleton

(I recommend Figure 4 page 1297 Ref 3)

These processes are essential for the function of the MTOC (3)

MTOC

The MTOC (microtubule organizing center) function is played by the centrosome, which contains centrioles and PCM (pericentriolor material).

The MTOCs are present in all eukaryotic cells. It is commonly known that MTOC is responsible for the formation of the mitotic and meiotic spindle apparatus during cell division. But MTOC is involved in many processes, fx. in the immunological response (4)

WASF, CDC42, and MTOC in NK cells

Formation of the immunological synapse (IS) between NK cells and target cells is dependent of WASF, CDC42 and MTOC.

Polarization of the MTOC and lytic granules to the IS is required for NK cell cytotoxicity. (I recommend Figure 1 page 247 in ref 5).

WASP appears to be the predominantly utilized family member in NK cells.

Both WASP and WAVE2 are expressed in T and NK cells (5)

ME hypothesis

WASF, CDC42, MTOC and the cytoskeleton are involved in ME immune dysfunction.

The cytoskeleton and regulating proteins are target to autoantibodies in several autoimmune diseases.

Do we have autoantibodies against proteins in the WASF - CDC42 - MTOC pathway in ME?

References:

1. Pihur et al. Bioinformation 6 (3):120-124 (2011). Meta analysis of Chronic Fatigue Syndrome through integration of clinical expression SNP and proteomic data.
2. Thrasher and Burns. WASP: a key immunological multitasker. Nature Reviews, March 2010, volumen 10.doi:10.1038/nri2724
3. Etienne-Manneville CDC42 - the centre of polarity. Journal of Cell Science 117, 1291-1300
4. Kloc et al. The newly found functions of MTOC in immunological response. Journal of Leucocyte Biology, volumen 95, March 2014. doi:10.1189/jib.0813468
5. Mace et al. Cell biological steps and checkpoints in accessing NK cell cytotoxicity. Immunology and Cell Biology (2014) 92, doi:10.1038/ccb.2013.96

ME, Kolde fødder, nNOS og TRPA1

I dette blogindlæg vil jeg forene ME patienters kolde fødder med Fluge og Mella´s nitrogen oxide (NO)-mangel hypotese (Ref 1 og 2) med Griffith University`s ME-genforskning (Ref 3) og med solid basisforskning fra Kings College, London (Ref 4).

Undersøgelser af blodgennemstrømning i hjernen hos ME patienter viser dysregulering, nogle forskere har fremsat hypoteser om forstyrret blodtilførsel til muskler, og så er ”kredsløbslidelsen” POTS en meget udbredt ko-morbiditet til ME.

Men lad os tage udgangspunkt i noget så enkelt og let observerbart som – kolde fødder. Når en ME patient let får kolde fødder og ikke kan få varmen tilbage ved at tage uldsokker og støvler på og gå rundt indendørs, så er der noget galt. Hos et rask menneske vil den øgede blodcirkulation fra bevægelse og isolation af fødderne rimeligt hurtigt reetablere varmen i fødderne. Nu er kolde fødder langt fra det værste ME symptom, men vi har et symptom, som vi kan hente information fra.

TRPA1 er nødvendig for at få varme i fødderne.

Forskere fra Kings College har undersøgt det vaskulære respons til kulde i forsøg med mus. Den normale reaktion er, at blodkar og omkringliggende muskulatur (vascular smooth muscle cells – VSMC) trækker sig sammen i kulde, så man kan holde varmen. Så skal VSMC afslappes og blodkar udvides ved varme, så blodforsyningen igen øges. Forskere fandt ud af, at ionkanalen Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1) indgik i både karsammentrækning (vasoconstriction) og karudvidelse (vasodilation) i deres forsøg.

TRPA1 indgår i mange forskellige processer i kroppen. I dette tilfælde fungerer TRPA1 som en kulde-sensor, der sørger for vasoconstriction. Den biokemiske proces er, at TRPA1 er kædet sammen med dannelse af superoxid, der aktiverer α_2c-adrenoreceptorer, der sørger for sammentrækning af VSMC via Rho-kinase-mediated myosin light chain (MLC) activation signalling pathway.

Når kulde har medført et vasoconstrictor respons, er der efterfølgende brug for et vasodilator respons. TRPA1 er også involveret her. TRPA1 findes i sensoriske neuroner og sammen med neuropeptider og NO dannet af neuronal nitric oxide synthase (nNOS) frembringes vasodilationen. Se figur 5 side 9 i Ref 4.

Kings College studie er det første til at vise en sammenhæng mellem NO fra nNOS og TRPA1 i vasodilatoriske respons.

Hypotese om dysreguleret nNOS og eNOS hos ME patienter.

Fluge og Mella fra Haukeland Universitet i Bergen har en hypotese om dysreguleret NO via eNOS og nNOS. (Ref 1) De har anekdotiske beretninger om NO donor virker på ME patienter. (Ref 2)

SNPs i TRPs hos ME patienter.

Griffith University i Australien har påvist single nucleotid polymorphisms i TRPM3, TRPC4 og TRPA1. Det er små genetiske variationer. Det er ikke påvist, om det har betydning, men studiet er et fingerpeg om, at man skal lede efter ME sygdomsmekanisme i biokemiske processor, der involverer disse TRPs. (Ref 3)

Tampen brænder.

Vi har således ME patientsymptomer, en detaljeret beskrevet biokemisk proces og ME forskning, der peger ned i den proces og afslører mulig dysfunktion.

Enhver kropslig proces er et indviklet netværk af kædereaktioner, hvor 100vis af proteiner indgår. Et enkelt dysreguleret protein kan have dominoeffekt på flere forskellige processer. Men når man kan forene flere iagttagelser, så er det en god idé at lege ”tampen brænder” efter ME sygdomsmekanismen i nærheden af disse biokemiske stiveje.

Referencer:

Ref 1. B-lymfocytt deplesjon og sykdomsmekanismer ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encephalopat; Øystein Fluge, Olav Mella 26.11.2013 PP-præsentation.

Ref 2. European Patent Application EP 2 805 730 A1 Nitric oxide donor for the treatment of Chronic Fatigue Syndrome.

Ref 3. Examination of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in Transient Receptor Potential (TRP); ion Channel in Chronic Fatigue Syndrome Marshall-Gradisnik et al doi: 10.4137/III525247.

Ref 4. TRPA1 is essential for the vascular response to environmental cold exposure. Aubdool A.A. et al Nat. Commun 5:5732 doi: 10.10381 ncomms 6732 (2014).

Ny forskning i TRP kan være med til at løse ME-gåden

Som det tydeligt fremgår af min blog, har jeg længe ønsket mig forskning i ME og Transient Receptor Potential (TRP) ion channels. Jeg har omsider fået mit ønske opfyldt.

Sonya Marshall-Gradisnik fra Griffith University i Australien har sammen med sit forsker team udgivet to artikler om Single Nucleotide Polymorphism (SNP) i en række gener fra ME/CFS patienter (Ref 1 og 2).

SNPs er små variationer i vores DNA. SNPs kan enten være en fordel, en ulempe eller uden betydning for individdet. I forbindelse med forskning i årsager til sygdom kan de give et fingerpeg, om, hvor man skal lede efter sygdomsmekanismen. En SNP i et gen kan ofte være med til at forværre en sygdom.

Forskerne fandt 13 SNPs fordelt på TRPM3, TRPC4 og TRPA1 Forekomsten af disse SNPs var statistisk signifikant højere hos ME/CFS patienter end hos raske kontrolpersoner.

TRPs er receptorer på cellens overflade, og de arbejder ofte sammen med en anden type receptorer, der hedder G-protein-coupled receptors GPCRs. F.eks. arbejder nogle typer TRPCs sammen med acetylcholin receptorer. (Ref 3).

Fænomenet med kobling mellem TRPs og andre receptorer har jeg berørt i tidligere blogindlæg (Ref 4 og 5).

Marshall-Gradisnik og hendes team vidste, hvor de skulle lede videre efter SNPs. I deres næste artikel finder de statistisk signifikant øget forekomst af SNPs i acetylcholin receptoren af typen muscarinic 3 (mAchM3) hos ME/CFS patienter i forhold til raske kontrolpersoner.

Det er værd at bemærke, hvem der er medforfattere på de to SNP-artikler: Peter Smith og Bernd Nilius. De er TRP-forskere, og de har før skrevet en artikel sammen: TRPs and Anaphylaxis. Den har jeg citeret i et tidligere blogindlæg (Ref 6).

Bernd Nilius er sammen med Veit Flockerzi redaktører på et omfattende værk om TRPs (Ref 7). Fra denne bog kan jeg varmt anbefale de respektive kapitler om TRPM3,TRPC4 og TRPA1. Og i vol. 2 (223) findes også et meget anbefalelsesværdigt kapitel om "TRP as chemosensors (ROS, RNS, RCS, Gasotransmitters)".

Det følgende arbejde for forskerne er nu at finde ud af om disse SNPs har relevans for ME sygdomsmekanismen. Der er naturligvis allerede taget hul på gætterierne i deres to SNP artikler.

I det følgende har jeg fundet lidt viden frem fra de nævnte kapitler om TRPM3 og TRPC4. Og så mine gæt på TRP egenskaber, som måske har relevans for ME sygdomsmekanismen. En del af dette er også nævnt i Marshall-Gradisnik's artikler, men jeg gætter lidt videre.

TRPM3

TRPM3 findes flere steder i hjernen, bl.a. i hypothalamus. Den findes i dorsal root ganglion og trigeminale ganglion. I øre, øjne, nyre, bugspytkirtel og arterier. Den har en alternativ måde at åbne sig på for ion passage igennem cellemembranen, så der dannes en form for lækstrøm. Dette fænomen er sat i forbindelse med smertehypersensitivitet.

Genmanipulerede mus uden TRPM3 har reduceret pupilresponse over for lys. Det er interessant i relation til en undersøgelse, der viser, at ME patienter har afvigende pupilrespons.

TRPM3 findes i flere varianter. I choroid plexus hos mus findes alle disse varianter i stort omfang. Der findes en hypotese om problemer med megalin receptoren (LRP2) i choroid plexus hos ME patienter. Er der en sammenhæng her?

Pregnenolone sulfate aktiverer TRPM3 i β-cellerne i bugspytkirtlen. Undersøgelser har vist, at ME patienter sandsynligvis har dysreguleret glucoseomsætning under motion.

TRMP3 er involveret i sammentrækning af muskulatur omkring blodkar. Og ME patienter har dysreguleret blodgennemstrømning.

TRPM3 bliver aktiveret af clotrimazol, som er indholdsstoffet i medicinen Canesten mod svampeinfektion. Har mennesker med SNPs i TRPM3 en ændret bivirkningsprofil ved anvendelse af clotrimazol? Mange ME patienter oplever en generel større intolerance overfor medicin efter, at de blev syge.

TRPC4

TRPC4 findes bl.a. i hypothalamus, neuroner, endothelium, glat muskulatur, hjerteceller og mast celler, der firgiver histamin.

TRPC4 kan interagere med proteiner, der påvirker cellens cytoskeleton og med proteiner i cellemembranen, f.eks. caveolin-1.

TRPC4 aktivitet kan påvirke mange forskellige grundlæggende processer i kroppen, f.eks. genekspression, celledeling, dannelse af myotuber og axonal regeneration.

TRPC4 bliver påvirket af nitrogen oxid (NO), hvilket er interessant i forbindelse med Fluge og Mella's forskning i ME, eNOS og manglende NO.

Det formodes, at TRPC4 kan være lokaliseret til caveolaen (= lille "hule" i cellemembranen i endotheliet), hvor produktionen af NO via eNOS foregår.

Nogle forskere har stillet spørgsmålet om TRPC4 er påvirket af kviksølvsforgiftning.

TRPC4 er involveret i histamin induceret Ca²⁺  oscillation (=elektriske svingninger) i endothelium. Igen en interessant oplysning, idet mange ME patienter har histaminintolerance. En del oplever også elektromagnetisk hypersensitivitet (EHS). Professor Belpomme fra Frankrig forsker i EHS og mener, at histamin har en fremtrædende rolle i EHS sygdomsmekanismen.

I forsøg med mus medfører inaktivering af TRPC4 en øget frigivelse af neurotransmitteren GABA fra neuroner.

TRPC1/4 (en hybrid af en TRPC1 og TRPC4) og TRPC5 bidrager til sygdomsmekanismen ved anfald af epileptisk karakter.

Anfaldene er resultat af synkron "burst firing" fra en gruppe neuroner. Dvs "bølger af strøm" i hjernen, som ikke burde være der. TRPC5 er involveret i "store bølger", mens TRPC1/4 medvirker til et vedvarende "højere niveau  af strøm" - et såkaldt forhøjet plateau-potentiale.

Jeg tænker, at den bagvedliggende årsag til ME patienters hypersensivitet overfor eksempelvis dufte, kan skyldes en vedvarende aktivering (=mere strøm) et sted i hjernen, og det kan vedligeholde en frigivelse af cytokiner og exitatoriske neurotransmittere. Bare et gæt!

TRPC4 er også involveret i ca. 80% af den "strøm", der bliver induceret af den muscarine aceylincholin receptor i tarmens glatte muskulatur. Det betyder, at TRPC4 og acetycholinreceptoren sammen kontrollerer tarmens bevægelser. En dysregulering har kan måske være en del af forklaringen på ME patienters mavesymptomer?

Jeg betragter SNPs i TRPs som små sladrehanke, om hvor i kroppens systemer og organer, at vi skal lede efter ME sygdomsmekanismen.

Måske finder forskerne et autoimmunt angreb på et protein, der påvirker disse receptorer?

Referencer:

1. Marshall-Gradisnik et al. Examination of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in Transient Receptor Potential (TRP) ion channels in Chronic Fatigue Syndrome patients. Immunology and Immunogenetics Insights 2015:7 1-6 doi:10.4137/III.S25147
2. Marshall-Gradisnik et al. Examination of Single Nucleotide Polymorphisms in Chronic Fatigue Syndrome Patients <immunology and Imminogenetics Insights 2015:7 7-20 doi:10.4137/III.S25105
3. Nicholas Veldhuis et al: The G-protein-Coupled Receptor-Transient Receptor Potential Axis: Molecular Insights for Targeting Disorders of Sensation and Inflammation Pharmacol Rev 67:36-73 January 2015 http://dx.doi.org/10.1124/pr.114.009555
4. Hvorfor indgår TRPA1 receptoren i så mange sammenhænge - og indgår den i ME? Feb 2014
5. Variation i sensoriske reaktioner, TRP og stress 23 marts 2013
6. "Exercise and... TRPA1 and TRPV1" af 4. marts 2013
7. Mammalian Transient Receptor Potential (TRP) Cation Channels. Handbook of Experimental Pharmacology www.springer.com/series/164 volumen1,222 Editors: Bernd Nilius, Veit Flockerzi

NO - H2S - O2 dysfunktion hos ME patienter?

Jeg har i tidligere blogindlæg (Ref 1) gættet på gasotransmitternes (O2, H2S og NO) rolle i ME sygdomsmekanismen. Men jeg har ikke kunnet få puslespilsbrikkerne til at hænge sammen.

Titlen på Fluge og Mella's patentansøgning (Ref 2) afslører at ME patienter mangler NO "Nitric oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome".

Så nu er jeg klar med et nyt gæt på hvordan det måske kan hænge sammen.

Eberhardt et al (Ref 3) foreslår, at HNO bliver dannet ved reaktion mellem NO og H2S. Produktionen af NO og H2S finder sted ved receptoren TRPA1, som aktiveres af HNO. Dette giver Calcium influx, og som konsekvens frigives CGRP og der induceres vasodilation. Det er muligt, at H2S - NO interaktionen både kan forekomme i endothelceller og i neuroner.

Hvis NO dannelse er defekt hos ME patienter, vil H2S så have længere "levetid" i endothelium? i neuroner? Vil der forekomme en ophobning af H2S-metabolitter? Er vi tilbage ved den gamle hypotese om forhøjet H2S hos ME patienter? Og har tvivlsomme forhøjede H2S målinger i ME-komorbiditeten POTS alligevel noget på sig? (Se tidligere blogindlæg for uddybning - Ref 1)

Professor Kenneth Olson har skrevet god basisviden om den inverse relation mellem cellens H2S produktion og O2 (Ref 4). Så hvis jeg ud fra det skal gætte: I hvile går det nogenlunde for ME patienter, men ved motion går det galt. Her skal musklerne have øget blodforsyning. Dvs blodkar skal udvides og det kræver H2S og NO. Men hvis NO dannelse er defekt, kan "overskuds - H2S" og H2S metabolitter forstyrre endothelium, neuroner og mitokondrier? H2S går op og den inverse relation gør at O2 går ned? Så skal kroppen bruge nogle dage på at rydde op i det rod. Hermed oplever ME patienter forringet VO2 max (kondital) på 2-dagen ved to dages motionstest. Dvs hypotetisk kan ME patienter både have symptomer fra nedsat dannelse af NO/HNO, forhøjet H2S/H2S metabolitter og den heraf følgende nedsatte O2.

Målinger på patienter med peripheral arterial disease viser, at plasmaniveauet af H2S er forhøjet og NO niveauet formindsket i forhold til raske kontrolpersoner. (se under Ref 1). Det understreger, at der er en NO - H2S sammenhæng, som er værd at forstå nærmere.

Fluge og Mella's patentansøgning giver os et hint mere til ME sygdomsmekanismen: NO har betydning for søvn, og påvirker hypersensitivitet igennem voltage gated Kalium ionkanaler. Ligesom de naturligvis nævner NO metabolismen og det lave anaerobe tærskel og mitokondriedysfunktionen.

H2S kan også påvirke Kalium ionkanaler, så spørgsmålet er om H2S også hører med i regnestykket?

Der er ihvertfald nogle spændende spørgsmål at arbejde videre med.

Referencer:
Ref 1: Tidligere blogindlæg

• Hydrogen sulfide, ME/CFS, POTS and TRPA1, mandag den 17. februar 2014
• ME, POTS, H2S, NO - hvad er sammenhængen?, onsdag den 19. februar 2014
• Basic knowledge NO - H2S - CO interaction - where to begin
• ME/CFS, POTS - carotid body and gasotransmitters, lørdag den 22 februar 2014
• Hypothalamus antibodies, HPA-axis dysfunction and a role for NO, CO and H2S in ME? mandag den 24 marts 2014.

Ref 2: European Patent Application, EP2805730A1. Nitric Oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome.

Ref 3: Eberhardt, M et al. H2S and NO cooperatively regulate vascular tone by activating a neuroendocrine HNO-TRPA1.CGRP signalling pathway. Nat. Commun. 5:4381 doi: 10.1038/ncomms 5381 (2014)

Ref 4: Hydrogen sulfide as an oxygensensor of Professor Kenneth Olson from Indiana University.