Regulation of PRUNE and the ATP synthase is involved in Myalgic encephalomyelitis

In 2011 an analysis identified eleven genes which may play important roles in Myalgic encephalomyelitis (ME) (1):

WASF3 = WAVE3

NUP98

PRUNE = PRUNE1

KIRREL = KIRREL3  

TNK2 = ACK1

EIF3S8 = EIF3C

HOXA1

PMS2L5 = PMS2P5

HDAC7A =  HDAC7

GRP41 = FFAR3

MAP3K2

In 2023 it was shown that WASF3 disrupts mitochondrial respiration and may mediate exercise intolerance in Myalgic encephalomyelitis (2).

What about the ten other genes on the list?

PRUNE is interesting! Data indicate that the protein Prune regulates the activity of the mitochondrial ATP synthase (complex V). The loss of Prune inhibits the activity of the ATP synthase, and it decreases the prodution af ATP (3). 

And research suggest that ME patients may have a defect in the ATP synthase and dysregulated mitochondrial function (4).

Prune regulates the metabolism of inorganic polyphosphate (polyP). We need to look into what role polyP may have in ME. Start reading:  

Human Prune Regulates the Metabolism of Mammalian Inorganic Polyphosphate and Bioenergetics

Enzymatic Depletion of Mitochondrial Inorganic Polyphosphate (polyP) Increases the Generation of Reactive Oxygen Species (ROS) and the Activity of the Pentose Phosphate Pathway (PPP) in Mammalian Cells

Inorganic polyphosphate and energy metabolism in mammalian cells

Depletion of mitochondrial inorganic polyphosphate (polyP) in mammalian cells causes metabolic shift from oxidative phosphorylation to glycolysis

Inorganic polyphosphate is produced and hydrolyzed in F0F1-ATP synthase of mammalian mitochondria

Is there a link between inorganic polyphosphate (polyP), mitochondria, and neurodegeneration?

Polyphosphate: an ancient molecule that links platelets, coagulation, and inflammation

Excessive release of inorganic polyphosphate by ALS/FTD astrocytes causes non-cell-autonomous toxicity to motoneurons

References

1) Pihur V, Datta S, Datta S. Meta analysis of Chronic Fatigue Syndrome through integration of clinical, gene expression, SNP and proteomic data. Bioinformation. 2011 Apr 22;6(3):120-4. doi: 10.6026/97320630006120. PMID: 21584188; PMCID: PMC3089886.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21584188/ 

2) Wang PY, Ma J, Kim YC, Son AY, Syed AM, Liu C, Mori MP, Huffstutler RD, Stolinski JL, Talagala SL, Kang JG, Walitt BT, Nath A, Hwang PM. WASF3 disrupts mitochondrial respiration and may mediate exercise intolerance in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 22;120(34):e2302738120. doi: 10.1073/pnas.2302738120. Epub 2023 Aug 14. PMID: 37579159; PMCID: PMC10450651.2) 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37579159/

3) Scoma ER, Da Costa RT, Leung HH, Urquiza P, Guitart-Mampel M, Hambardikar V, Riggs LM, Wong CO, Solesio ME. Human Prune Regulates the Metabolism of Mammalian Inorganic Polyphosphate and Bioenergetics. Int J Mol Sci. 2023 Sep 8;24(18):13859. doi: 10.3390/ijms241813859. PMID: 37762163; PMCID: PMC10531210.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37762163/

4) Missailidis D, Annesley SJ, Allan CY, Sanislav O, Lidbury BA, Lewis DP, Fisher PR. An Isolated Complex V Inefficiency and Dysregulated Mitochondrial Function in Immortalized Lymphocytes from ME/CFS Patients. Int J Mol Sci. 2020 Feb 6;21(3):1074. doi: 10.3390/ijms21031074. PMID: 32041178; PMCID: PMC7036826.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32041178/

Proteiner fra vesikler viser opregulering af antigen præsentation hos ME patienter efter motion

I sidste blogindlæg skrev jeg om den nye artikel, der peger på vedvarende antigen præsentation som "root cause" til ME (1):

Vedvarende aktivitet i immunforsvaret menes at være den grundlæggende årsag til Myalgisk Encephalomyelitis


En anden artikel afslører ligeledes tegn på påvirkning af antigen præsentation hos ME patienter (2):

Dysregulation of extracellular vesicle protein cargo in female myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome cases and sedentary controls in response to maximal exercise


Basisviden: Ekstracellulære veksikler (EV) er små "beholdere" med protein, der udskilles fra forskellige celletyper, f. eks. muskel- og immunceller. Efter motion kan EV indeholde proteiner, der anvendes til ændret metabolisme, inflammations processer og vedligehold af muskler.


Beskrivelse af forsøget

EV blev isoleret fra plasma fra 18 kvinder med ME:

• før motion
• 15 minutter efter motion
• 24 timer efter motion

Der blev ligledes isoleret EV fra plasma fra en matchende kontrolgruppe.


Resultat

Resultatet fremgår af figur 4 i artiklen. Bemærk "antigen præsentation" har 2. pladsen i listen over påvirkede processer efter motion (2):



Figur 4. Differences in EV protein levels between ME/CFS and controls at each time point (a) and enrichment analysis (b). (a) The y-axis shows the Log2 fold change (ME/CFS vs. Controls) of 10,000 bootstrapped datasets at each time point. A median FC of 0 indicates no difference. Black dots show all proteins significant before FDR correction. Black bars show 95% confidence intervals (CI). Gray bars with caps show the false discovery rate adjusted CIs (with q < 0.1). A protein is significant after FDR correction (DAPs, red dots) if the adjusted CI does not include 0. (b) Bar plot showing—Log10(FDR) of the top 10 significant Reactome pathways (FDR < 0.05) enriched for EV proteins that are significantly different (q < 0.1) between ME/CFS and controls 15 min post-exercise. The number inside the bubble shows the number of EV proteins in each pathway. (Reference 2).

Fra artiklens afsnit "Dysfunctional immune signalling in EVs in ME/CFS post-exercise" fremgår følgende (2):

"We found increased ANXA2, B2M and ORM1 in ME/CFS versus controls 15 min post-exercise. These three proteins are members of the immune system protein pathways ‘antigen presentation’, ‘cytokine signaling’ and ‘adaptive immune system’ (Figure 4b)."

"Annexin II (ANXA2) is a calcium-dependent phospholipid-binding protein that orchestrates membrane repair, vesicle fusion and cytoskeletal organization during the inflammatory response or tissue injury (Lim & Hajjar, 2021)."

"Beta-2-microglobulin (B2M) is necessary for the cell surface expression and structural stability of the major histocompatibility complex (MHC-I) which plays key roles in antigen presentation and processing, inflammation, the complement cascade, and stress response (Trowsdale & Knight, 2013)."

"In the CNS, B2M can also negatively affect hippocampal neurogenesis and synaptic plasticity and has been linked to clinical depression (Lamers et al., 2016). While B2M dysregulation has not been previously identified in ME/CFS patients, this finding is consistent with dysfunctional adaptive immune cells in ME/CFS (Maya, 2023)."

"Orosomucoid (ORM1) is an acute phase protein associated with fatigue. In our study, ORM1 had a significantly lower 24 h/15 min ratio in ME/CFS patients versus controls, due to opposing trends in controls versus patients (Figure 8, Figure S3). A previous study found that the change in muscle soreness scores in healthy individuals positively correlated with serum ORM1 levels 24 h post-exercise, suggesting that ORM1 is associated with the extent of exercise-induced damage and inflammation (Tékus et al., 2017)."

"This upregulation of serum and CSF ORM at baseline may reflect the body's attempt to mitigate the everyday fatigue that occurs in ME/CFS, while the altered dynamics of ORM1 in EVs post-exercise may indicate disruption of the muscle fatigue—ORM1 feedback loop."


Bemærk også at blodplade (engelsk: platelet) processer har 1. pladsen. Påvisning af blodplade processer hos ME patienter er også beskrevet i ME forskningen (3 og 4):

The Occurrence of Hyperactivated Platelets and Fibrinaloid Microclots in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)

Cardiovascular and haematological pathology in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS): A role for viruses

Videre analyse af EV proteiner er foretaget og resultatet er vist i figur 7c (2):






Figur 7. Tissue and cell type enrichment analysis. Sankey network diagrams showing 81 and 22 EV proteins contributing to uniquely enriched tissue type terms in controls (a) and in ME/CFS patients (b), respectively. Each line in the Sankey network shows one connection between a protein and an enriched tissue or cell type term. (c) Bubble plot with terms that are commonly enriched in both ME/CFS patients and controls, as well as their significance (-Log10 (FDR)) and the number of proteins overlapping with each reference gene/protein set. (reference 2).

Bemærk, at her dukker motor cortex processer op. I NIH's hypotese (reference 1) var motor cortex problemer sat i relation til vedvarende antigen præsentation.

Så hvis vedvarende antigen præsentation giver motor cortex problemer, der påvirker motion. OG motion inducerer processer vedrørende antigen præsentaion, så lyder det som vi har en ond cirkel. Vi må afvente mere forskning og se hvordan de forklarer alle de sammenhængen, der efterhånden er dukket op.


Referencer:

1) Walitt, B., Singh, K., LaMunion, S.R. et al. Deep phenotyping of post-infectious myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Nat Commun 15, 907 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45107-3

2) Giloteaux L, Glass KA, Germain A, Franconi CJ, Zhang S, Hanson MR. Dysregulation of extracellular vesicle protein cargo in female myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome cases and sedentary controls in response to maximal exercise. J Extracell Vesicles. 2024 Jan;13(1):e12403. doi: 10.1002/jev2.12403. PMID: 38173127; PMCID: PMC10764978.

3) Nunes JM, Kruger A, Proal A, Kell DB, Pretorius E. The Occurrence of Hyperactivated Platelets and Fibrinaloid Microclots in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Pharmaceuticals (Basel). 2022 Jul 27;15(8):931. doi: 10.3390/ph15080931. PMID: 36015078; PMCID: PMC9413879.

4) Nunes JM, Kell DB, Pretorius E. Cardiovascular and haematological pathology in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS): A role for viruses. Blood Rev. 2023 Jul;60:101075. doi: 10.1016/j.blre.2023.101075. Epub 2023 Mar 20. PMID: 36963989; PMCID: PMC10027292.

Vedvarende aktivitet i immunforsvaret menes at være den grundlæggende årsag til Myalgisk Encephalomyelitis

National Institute of Health i USA står bag artiklen,

Deep phenotyping of post-infectious myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome

som er udgivet i det anerkendte tidsskrift Nature Communications (1).

National Institute of Health har skrevet om studiet her:

Insight into mechanisms of ME/CFS

De skriver bl.a.: "They found differences in B cells, which make antibodies to help fight pathogens. People with PI-ME/CFS had more naïve B cells, which can be activated by any foreign substance. But they had fewer switched memory B cells, which respond to a specific pathogen that the body has encountered before. B cell dysfunction was more prominent in women. These findings suggests that the immune system continues to be activated in the absence of infection."

Deltagere i studiet

Der deltog 17 patienter med Post-Infectious Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (PI-ME/CFS, herefter kun kaldet ME). Til sammenligning deltog 21 raske kontrolpersoner (healthy volunteers, HV). I nogle undersøgelser deltog et færrre antal ME patienter og kontrolpersoner. Dette er angivet i artiklen ved hver undersøgelse.

ME patienterne opfyldte følgende diagnose-kriterier:

• 14 opfyldte Fukuda Criteria
• 9 opfyldte Canadien Consensus Criteria
• alle 17 opfyldte Institute of Medicine Diagnostic Criteria

ME diagnoserne blev bekræftet af et panel af ME eksperter. Infektionerne der gik forud for ME omfattede:

• 10 tilfælde af forskellige infektioner i øvre luftveje
• 3 tilfælde af Epstein Barr Virus infektion
• 1 tilfælde af maveinfektion
• 1 tilfælde af atypisk hepatitis
• 1 tilfælde af Ramsay Hunt syndrom pga herpes zoster (herpes zoster er reaktivering af varicella (=skoldkoppevirus))
• 1 tilfælde af herpes zoster ophthalmicus

Da patienterne deltog i studiet havde de haft ME i gennemsnit 33 måneder. 13 måneder for den korteste tid med ME og 59 måneder for den længste tid med ME.

Rekruttering af patienter foregik mellem dec 2016 og feb 2020. Efter afslutning af studiet blev ME patienterne kontaktet mellem nov 2021 og juli 2022. Her var 4 af de 17 ME patienter blevet helt raske. Der er efterfølgende fremsat kritik af studiets snævre udsnit af patienter, og den høje spontane helbredelsesprocent har vakt undren.

Autonom dysfunktion påvist hos ME patienter

Undersøgelser viste tegn på, at ME patienterne havde:

• øget hjerteryme om dagen (tegn på øget sympatisk aktivitet)
• formindsket fald i hjerterytmen om natten (tegn på nedsat parasympatisk aktivitet)
• nedsat baroflex-cardiovagal funktion

Konklusionen fra artiklen var: "...these data suggest that there is an alteration in autonomic tone, implying central nervous system regulatory change."

Forringet kardio-pulmonær motionstest hos ME patienter

Tidligere forsøg har vist, at to kardio-pulmonære motionstest (CPET) adskilt af 24 timer er en effektiv måde at påvise motions-intolerance og post exertional malaise (PEM) hos ME patienter. Desværre blev en sådan dobbelt test IKKE medtaget i det ellers så omfattende studie. Men en enkelt CPET viste, at ME patienter havde

• lavere VO2 peak
• lavere procent af forventet VO2 peak
• lavere puls revovery
• lavere VO2 ved anaerob tærskelværdi

Det var således muligt at skelne mellem ME patienter og raske kontrolpersoner ved en kardiopulmonær motionstest. Konklusionen fra artiklen var. "...despite successful CPET engagement, PI-ME/CFS participants were less likely to achieve their predicted maximal output, suggesting a differential cardiorespiratory performance related to autonomic function, hypothalamic-pituitary-adrenal axis hyporesponsiveness, and muscular deconditioning from disuse that clinically impacts activities of daily life."

Immunaktivering og køns-specifikke forskelle i immunforsvaret hos ME patienter

Blodprøver fra ME patienter viste:

• øget niveau af naive B-celler
• formindsket niveau af switched memory B-celler
• formindsket niveau af CD8+ T-celler undertype CD226
• øget niveau af CD8+ naive T-celler (KUN kvinder)

Cerebrospinalvæske prøver fra ME patienter viste:

• øget niveau af CD8+ T-celler undertype PD-1 (= markør for T-celle aktivering)
• øget niveau af CD8+ T-celler CXCR5 (KUN mænd)

Der blev også udført en analyse af gen ekspression i immun-celler (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Der blev påvist forskellig ekspression af flere gener (differentially expressed genes, DE genes) hos ME patienter:

• gener relateret til et protein netværk omkring STAT4-TLR9 stivejen var opreguleret (KUN mænd)
• gener relateret til protein netværk omkring B-celler (KUN kvinder)

Konklusionen fra artiklen: "Additionally, DE genes were also enriched in cytokine and lymphocyte proliferation processes. These data are consistent with expansion of naïve B-cells by the STAT4-TLR9 and other B-cell pathways observed in PI-ME/CFS by flow cytometry."

Der blev endvidere udført en aptamer analyse af serum og cerebrospinal væske. Det er en analyse, der kan påvise forekomst af forskellige proteiner. Der blev IKKE påvist nogen FDR-korrigeret statistisk signifikant forskel mellem ME patienter og kontrolpersoner. Men ved at analysere data kønsspecifikt kunne der påvises proteiner, der var specifikke for ME. Artiklen oplyser, at der er behov for at undersøge disse fund i nye studier og validere resultaterne. Figur S15 og S16 viser aptamer analyse resulaterne.

Topscore resultater af aptamer analyse af serum (KUN mænd):

• nedsat niveau af alfa-1-antitrypsin
• øget niveau af ferritin
• øget niveau af protein S
• øget niveau af GPC5

og cerebrospinalvæske (KUN mænd):

• øget niveau af HB-EGF
• nedsat niveau af CLM6
• øget niveau af protein disulfid isomerase
• nedsat niveau af IMDH2

Topscore resultater af aptamer analyse af serum (KUN kvinder):

• øget niveau af plasminogen
• nedsat niveau af galectin-4
• øget niveau af lymfotoxin a2/b1
• nedsat niveau af iC3b

og cerebrospinalvæske (KUN kvinder):

• øget niveau af sFRP-3
• øget niveau af PTN
• øget niveau af IGFBP-2
• øget niveau af IGFBP5

Artiklen oplyser: ".. in the female cohorts, gene expression profiling of PBMCs identified perturbations in B-cell and leukocyte proliferation processes with a corresponding identification of plasma lymphotoxin α1β2, which may act as a proliferative signal in secondary lymphoid tissues."

"The cause of immune dysregulation is not clear but may suggest the possibility of persistent antigenic stimulation."

I artiklens supplerende afsnit står der: "PI-ME/CFS individuals had immune activation and immune exhaustion."

Lidt basisviden: Et antigen er et fremmed stof, som aktiverer kroppens immunforsvar. En vedvarende præsentation af det fremmede protein til immunforsvaret kan ses ved f. eks.  infektion, autoimmunitet (hvor et af kroppens egne proteiner anses for fremmed) eller ved transplantationer (2): 

Regulation of T and B cell responses to chronic antigenic stimulation during Infection, autoimmunity and transplantation

Dysreguleret katekolamin niveau og tryptofan stivej hos ME patienter

Dopamin, adrenalin og noradrenalin kaldes katekolaminer. De fungerer som neurotransmittere i centralnervesystemet (CNS) og i periferien. Jeg vil anbefale, at man lige kaster et blik på omsætningen af disse neurotransmittere:  Catecholamine

Cerebrospinalvæske prøver fra ME patienterne viste:

• formindsket niveau af 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA)
• formindsket niveau af 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC)
• formindsket niveau af (S)-3,5-dihydroxyphenylglycine (DHPG)

Niveauet af dopamin (= 3,4-dihydroxyphenethylamine, DA), cys-DOPA og noradrenalin var ikke forskelligt fra niveauet hos kontrolpersonerne.

Cerebrospinalvæske prøver fra ME patienterne viste endvidere:

• ændret niveau af flere tryptofan metabolitter
• nedsat niveau af glutamat
• nedsat niveau af polyaminer
• nedsat niveau af citronsyre cyklus metabolitter

Af figur S13 fremgår topscorerne over metabolitter med nedsat niveau i cerebrospinal væske fra mænd (de første fem):

• orotidine
• dimetyl sulfone
• mannitol/sorbitol
• threonin
• N6, N6-dimetyllysine

og topscore over metabolitter med nedsat niveau i cerebrospinal vsæske for kvinder (de første fem):

• 5-hydroxyindolacetat
• picolinate
• 4-guanidinobutanoate
• dimetyl sulfone
• 4-acetamidobutanoate

Udholdenhed i håbdgrebsstyrke var nedsat hos ME patienter

Ved en enkelt test af håndgrebsstyrke var der ikke forskel mellem ME patienter og kontrolpersoner. Ved gentagne test havde ME patienter mindre udholdenhed og mistede hurtigt styrken i grebet (p-værdi = 0,0002).

Det område i hjernen, der sender besked til musklen om aktivitet, hedder motor cortex. Styrken i signalet fra hjerne til muskel kan måles med Motor Evoked Potentials (MEPs). Under vedvarende brug af musklerne til håndgrebsstyrke testen faldt MEP signalet hos kontrolpersonerne, men MEP signalet steg hos ME patienter. Så selv om motor cortex udsendte stigende signaler til musklen, blev håndgrebsstyrken forringet. 

Konklusion fra artiklen var: "This indicates that the primary motor cortex remained excitable for PI-ME/CFS, suggesting reduced motor engagement from this group."

En hjernscanning af 8 ME patienter og 10 krontrolpersoner viste, at under håndgrebsstyrke testen havde ME patienterne lavere aktivitet end kontrolpersonerne i følgende hjerneområder:

• temporo-parietal junction (TPJ)
• superior parietal lobule
• right temporal gyrus

ME patienter havde ændret præference for valg af opgavers sværhedsgrad

Der blev gennemført en Effort-Expenditure for Rewards Task (EEfRT). Den viste, at ME patienter var mere tilbøjelige til at vælge en let opgave (med lavere belønning) end en svær opgave (med højere belønning). Opgaverne var PC styrede og man skulle trykke på en knap få eller mange gange afhængig af opgavens sværhedsgrad.

Artiklens diskussions afsnit - hvordan tolkes resultaterne?

Det store spørgsmål er hvordan resultatet af alle undersøgelser samlet skal tolkes. Jeg har nedenstående samlet citater fra artiklens diskussions afsnit:

"Compared to HVs, PI-ME/CFS participants failed to maintain a moderate grip force even though there was no difference in maximum grip strength or arm muscle mass. This difference in performance correlated with decreased activity of the right temporal-parietal junction, a part of the brain that is focused on determining mismatch between willed action and resultant movement."

"...the fatigue of PI-ME/CFS participants is due to dysfunction of integrative brain regions that drive the motor cortex, the cause of which needs to be further explored. "

" Interviews with PI-ME/CFS participants revealed that sustained effort led to post-exertional malaise. Conscious and unconscious behavioral alterations to pace and avoid discomfort may underlie the differential performance observed."

"We measured peripheral fatigue (high:low ratio) and central fatigue (post exercise depression). Both types of fatigue were seen in the HVs but not in the PI-ME/CFS participants. Moreover, testing of effort preference and the participants’ own words (Supplementary Information, p.10) are consistent with this finding. Together these findings suggest that effort preference, not fatigue, is the defining motor behavior of this illness."

"Interestingly, PI-ME/CFS participants’ catechol levels in cerebrospinal fluid correlated with grip strength and effort preference, and several metabolites of the dopamine pathway correlated with several cognitive symptoms. This suggests that central nervous system catechol pathways are dysregulated in PI-ME/CFS and may play a role in effort preference and cognitive complaints. The pattern suggests decreased central catecholamine biosynthesis in PI-ME/CFS. Similarly, decreased serum catechols and their metabolites have recently been reported in Long COVID-19."

"Metabolomics of cerebrospinal fluid identified downregulation of tryptophan metabolites in the PI-ME/CFS cohort, consistent with prior ME/CFS and Long COVID-19 studie."

"The cause of immune dysregulation is not clear but may suggest the possibility of persistent antigenic stimulation."

"Considering all the data together, PI-ME/CFS appears to be a centrally mediated disorder. We posit this hypothetical mechanism of how an infection can create a cascade of physiological alterations that lead to the PI-ME/CFS phenotype (Fig. 10). Exposure to an infection leads to concomitant immune dysfunction and changes in microbial composition. Immune dysfunction may be related to both innate and adaptive immune responses that are sex dependent. One possibility is that these changes are related to antigen persistence of the infectious pathogen"

"Therapeutically targeting downstream mechanisms, with exercise, cognitive behavioral therapy, or autonomic directed therapies, may have limited impact on symptom burden, as it would not address the root cause of PI-ME/CFS. However, combination therapy affecting multiple pathways could be considered."

Som jeg læser diskussions afsnittet i artiklen, så sender forskerne blandede signaler om ME patienters fatigue. Der er de klare fakta om immun og katekolamin dysfunktion, og så er der de lidt mere uklare signaler, om hvordan effort preference skal tolkes. Den hypotese de ender op med kan ses på figur 10 i artiklen:

https://www.nature.com/articles/s41467-024-45107-3/figures/10

Hypotesen har vedvarende antigen præsentation som grundlæggende årsag til ME. Det vedvarende aktive immunforsvar er årsag til det dysregulerede niveau af signalstoffer i central nerve systemet (CNS), som igen påvirker de områder i hjerne der styrer motor cortex.

Forskerne henviser til en anden artikel, som tidligere har foreslået vedvarende antigen præsentation som årsag til ME:

At the Root of 3 “Long” Diseases: Persistent Antigens Inflicting Chronic Damage on the Brain and Other Organs in Gulf War Illness, Long-COVID-19, and Chronic Fatigue Syndrome

Læs også bloggen Health Rising, der har skrevet om studiet:

The Nath ME/CFS Intramural Study Pt. I: “It’s a Brain Disease…”

The Nath Intramural ME/CFS Study Pt. II: Missed Opportunities, Misreadings and… Success (?)

Referencer:

1) Walitt, B., Singh, K., LaMunion, S.R. et al. Deep phenotyping of post-infectious myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Nat Commun 15, 907 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45107-3

2) Ahmed R, Ford ML, Sanz I. Regulation of T and B cell responses to chronic antigenic stimulation during Infection, autoimmunity and transplantation. Immunol Rev. 2019 Nov;292(1):5-8. doi: 10.1111/imr.12836. PMID: 31883175.  

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imr.12836

NUP98 er involveret i ME sygdomsmekanismen

...fortsættelse af tidligere blogindlæg:

KIRREL3, TNK2, PRUNE1, TPH2 og SLC6A4 er involveret i ME sygdomsmekanismen

NUP98 (nucleoporin 98) er også et ef de 11 gener, som er involveret i ME sygdomsmekanismen (tabel 4 i ref 1).

Basisviden om NUP98

Vores celler indeholder en cellekerne (nucleus) med DNA. DNA er koden ("bageopskriften") for de proteiner og enzymer, som cellerne skal producere. Beskeder i form af specielle proteiner føres ind og ud af cellekernen gennem kontrollerede åbninger. Åbningerne er opbygget som et nuklear pore compleks (NPC). I dette kompleks indgår forskellige nucleoporiner. Nogle nucleoporiner har også andre arbejdsopgaver. 

Tidligere blogindlæg om NPC og NUP98: 

Nucleoporins in ME

mRNA export in ME

NUP98, DHX9, DDX5 og DDX17

NUP98 binder sig til DHX9 og herved reguleres ekspression af en række gener. NUP98 protein-protein-interaktions-netværket fremgår af figur 4 i ref 2. I dette netværk indgår DDX5 og DDX17 (2). 

Figur 4 fra Capitanio JS, Montpetit B, Wozniak RW. Human Nup98 regulates the localization and activity of DExH/D-box helicase DHX9. Elife. 2017 Feb 21;6:e18825. doi: 10.7554/eLife.18825. PMID: 28221134; PMCID: PMC5338925.

DDX5 og DDX17 styrer celledifferentiering

Under fosterets udvikling udføres omfattende celledifferentiering. Nogle celler skal blive til hjerneceller, andre skal bliver til immunceller og andre igen skal blive til muskelceller. I voksenlivet er celleudviklingen mere begrænset, men foregår stadigvæk. Celler fra knoglemarven udvikles og differentieres til forskellige immunceller og satellitceller fra musklerne udvikles til rigtige muskelceller. Forskning har vist, at DDX5 og DDX17 er involveret i udvikling af satellitceller til muskelceller (myoblast til myotuber) (3, 4).

Figure 7 fra:Orchestrated Regulation of Gene Expression by DDX5 and DDX17 during Cell Differentiation. Dardenne E, Polay Espinoza M, Fattet L, Germann S, Lambert MP, Neil H, Zonta E, Mortada H, Gratadou L, Deygas M, Chakrama FZ, Samaan S, Desmet FO, Tranchevent LC, Dutertre M, Rimokh R, Bourgeois CF, Auboeuf D. RNA helicases DDX5 and DDX17 dynamically orchestrate transcription, miRNA, and splicing programs in cell differentiation. Cell Rep. 2014 Jun 26;7(6):1900-13. doi: 10.1016/j.celrep.2014.05.010. Epub 2014 Jun 6. PMID: 24910439.

DDX5 og DDX17 i ME

Nguyen er al har påvist dysreguleret immun gen netværk i en undergruppe af unge ME/CFS patienter. I dette netværk indgår DDX5 og DDX17 (se figur 1 i ref 5).

Virus og nucleoporiner

En del virus er i stand til at "besætte" NPC for at fremme deres egen virus replikation. Forskellige nucleoporiner (herunder NUP98)  bliver udnyttet til dette formål (6, 7, 8).

NUP98 binder sig til et andet af vores proteiner RAE1 og sørger for mRNA export gennem NPC. Gammaherpesvirus kan hæmme denne transport.

Proteinet dUTPase kodes af både mennesker og nogle virus, f. eks:

• Mennesket: DUT
• Epstein Barr Virus (EBV = (HHV-4): BLLF3
• Human Herpes Virus 6 (HHV-6): U45
• Varicella Zoster Virus (VZV = HHV-3)): ORF8
• Murin gammaherpesvirus MHV68: ORF10

Feng et al har vist, at proteinet ORF10 binder sig til NUP98-RAE1-komplekset. Herved hæmmes mRNA export funktionen (9).

SARS-CoV-2 er et betacoronavirus med et protein kodet af ORF6, som ligeledes kan interagere med NUP98-RAE1-komplekset og blokere for mRNA export (8). 

Halpin et al har vist, at ca. 30-50% af en gruppe ME patienter havde antistoffer mod herpesvirus dUTPase og/eller human dUTPase i forhold til ca. 17% hos kontrolpersoner (10).

Spørgsmålet er hvilken betydning har disse fund? Hypoteser om at kronisk ekspression af dele af virusproteiner spiller en rolle i post-virale syndromer som long COVID og ME diskuteres (11, 12).

Og hvad betyder det, at NUP98 er i Pihur's tabel? Er NUP98 op-eller nedreguleret i ME sygdomsmekanismen? Er NUP98, DDX5 og DDX17  involveret i immuncelle funktion? Eller i satellitcelle funktion? Eller begge dele? Eller er der noget helt andet galt?

Foreløbig må vi blot konstatere, at NUP98 er en potentiel ME puslespilsbrik.

Referencer

1) Pihur V, Datta S, Datta S. Meta analysis of Chronic Fatigue Syndrome through integration of clinical, gene expression, SNP and proteomic data. Bioinformation. 2011 Apr 22;6(3):120-4. doi: 10.6026/97320630006120. PMID: 21584188; PMCID: PMC3089886. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21584188/

2) Capitanio JS, Montpetit B, Wozniak RW. Human Nup98 regulates the localization and activity of DExH/D-box helicase DHX9. Elife. 2017 Feb 21;6:e18825. doi: 10.7554/eLife.18825. PMID: 28221134; PMCID: PMC5338925. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28221134/

3) Dardenne E, Polay Espinoza M, Fattet L, Germann S, Lambert MP, Neil H, Zonta E, Mortada H, Gratadou L, Deygas M, Chakrama FZ, Samaan S, Desmet FO, Tranchevent LC, Dutertre M, Rimokh R, Bourgeois CF, Auboeuf D. RNA helicases DDX5 and DDX17 dynamically orchestrate transcription, miRNA, and splicing programs in cell differentiation. Cell Rep. 2014 Jun 26;7(6):1900-13. doi: 10.1016/j.celrep.2014.05.010. Epub 2014 Jun 6. PMID: 24910439. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24910439/

4) Caretti G, Schiltz RL, Dilworth FJ, Di Padova M, Zhao P, Ogryzko V, Fuller-Pace FV, Hoffman EP, Tapscott SJ, Sartorelli V. The RNA helicases p68/p72 and the noncoding RNA SRA are coregulators of MyoD and skeletal muscle differentiation. Dev Cell. 2006 Oct;11(4):547-60. doi: 10.1016/j.devcel.2006.08.003. PMID: 17011493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17011493/

5) Nguyen CB, Kumar S, Zucknick M, Kristensen VN, Gjerstad J, Nilsen H, Wyller VB. Associations between clinical symptoms, plasma norepinephrine and deregulated immune gene networks in subgroups of adolescent with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun. 2019 Feb;76:82-96. doi: 10.1016/j.bbi.2018.11.008. Epub 2018 Nov 9. PMID: 30419269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419269/

6) Le Sage V, Mouland AJ. Viral subversion of the nuclear pore complex. Viruses. 2013 Aug 16;5(8):2019-42. doi: 10.3390/v5082019. PMID: 23959328; PMCID: PMC3761240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23959328/

7) Guo J, Zhu Y, Ma X, Shang G, Liu B, Zhang K. Virus Infection and mRNA Nuclear Export. Int J Mol Sci. 2023 Aug 9;24(16):12593. doi: 10.3390/ijms241612593. PMID: 37628773; PMCID: PMC10454920. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37628773/

8) Hall R, Guedán A, Yap MW, Young GR, Harvey R, Stoye JP, Bishop KN. SARS-CoV-2 ORF6 disrupts innate immune signalling by inhibiting cellular mRNA export. PLoS Pathog. 2022 Aug 25;18(8):e1010349. doi: 10.1371/journal.ppat.1010349. PMID: 36007063; PMCID: PMC9451085. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36007063/

9)  Feng H, Tian H, Wang Y, Zhang Q, Lin N, Liu S, Yu Y, Deng H, Gao P. Molecular mechanism underlying selective inhibition of mRNA nuclear export by herpesvirus protein ORF10. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Oct 27;117(43):26719-26727. doi: 10.1073/pnas.2007774117. Epub 2020 Oct 8. PMID: 33033226; PMCID: PMC7604486. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33033226/

10) Halpin P, Williams MV, Klimas NG, Fletcher MA, Barnes Z, Ariza ME. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and gulf war illness patients exhibit increased humoral responses to the herpesviruses-encoded dUTPase: Implications in disease pathophysiology. J Med Virol. 2017 Sep;89(9):1636-1645. doi: 10.1002/jmv.24810. Epub 2017 Apr 26. PMID: 28303641; PMCID: PMC5513753. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28303641/

11) Lafon-Hughes L. Towards Understanding Long COVID: SARS-CoV-2 Strikes the Host Cell Nucleus. Pathogens. 2023 Jun 6;12(6):806. doi: 10.3390/pathogens12060806. PMID: 37375496; PMCID: PMC10301789. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37375496/

12) Ariza ME. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: The Human Herpesviruses Are Back! Biomolecules. 2021 Jan 29;11(2):185. doi: 10.3390/biom11020185. PMID: 33572802; PMCID: PMC7912523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33572802/

KIRREL3, TNK2, PRUNE1, TPH2 og SLC6A4 er involveret i ME sygdomsmekanismen

Pihur og kolleger har udpeget 11 gener, der har betydning for ME sygdomsmekanismen (tabel 4 i ref 1):

• WASF3 = WAVE3
• NUP98
• PRUNE = PRUNE1
• KIRREL (Der findes flere KIRREL'er. KIRREL3 er nævnt i tabel 1 og 2 i ref 1) 
• TNK2 = ACK1
• EIF3S8 = EIF3C
• HOXA1
• PMS2L5 = PMS2P5
• HDAC7A =  HDAC7
• GRP41 = FFAR3
• MAP3K2

Disse gener er under Pihur's analyse sat i releation til TPH2 og SLC6A4, fordi SNPs i disse gener er relateret til ME (se tabel 1 og 2 i ref 1).

Betydningen af WASF3 i ME sygdomsmekanismen er lige blevet afdækket. Øget niveau af WASF3 i muskelceller ødelægger mitokondrie superkomplekser. Dette er associeret med Endoplasmatisk Reticulum (ER) stress. Niveauet af ER stress sensoren PERK (=EIF2AK3) er forhøjet (2).

Så mangler vi at forstå, hvilken rolle de ti andre gener (samt TPH2 og SLC6A4) spiller. I dette indlæg vil jeg gennemgå viden om KIRREL3, TNK2, PRUNE1, TPH2 og SLC6A4. Men først lidt basisviden.

Basisviden

ER sørger for foldning og kvalitetskontrol af proteiner. Ved motion ophobes misfoldede proteiner i muskelcellerne. Dette udløser ER stress, som cellerne imødekommer med en "oprydningsproces", der kaldes unfolded protein response (UPR). Den midlertidige tilstand af ER stress ved motion er normalt, men ved kronisk ER stress (som påvist i ME) vil der ske tab af muskelceller (3).

Reparation af muskler efter beskadigelse (4, 5, 6):

• Muskler indeholder hvilende satellitceller, som er et forstadie til rigtige muskelceller.
• Når muskler bliver beskadigede aktiveres satellitcellerne og modnes til myoblaster, der hver indeholder én cellekerne.
• Myoblaster udvikles videre til myocytter, der har en aflang form.
• Flere myocytter fusioneres til en myotube indeholdende mange cellekerner.
• Det er vigtigt, at cellekernerne bliver placeret korrekt i myotuberne.
• Placering af cellekerner er reguleret af CDC42.

Den neuromuskulære junction (NMJ) forbinder motorneuroner med muskler, således at elektriske signaler fra nervesystemet kan inducere muskelsammentrækninger. Der er en stor samling af cellekerner i muskelfibrene under NMJ, hvilket har betydning for NMJ's funktion. NMJ og satellitcellerne arbejder sammen. Hvis der mangler satellitceller vil det påvirke vedligehold af NMJ. Satellitcelle dysfunktion er involveret i flere neuromuskulære sygdomme (7).

Satellitcellers regenerative evne vedligeholdes af mitokondriers påvirkning af metabolismen og af mitofagi (8).

PERK og UPR regulerer satellitcelle medieret muskel regeneration (9).

KIRREL3

KIRREL3 hos bananfluer under udvikling er involveret i myoblast fusion. Og forskellige varianter af KIRREL3 findes i muskler hos mennesker (10).

KIRREL3 proteinet hos mus regulerer de morfologiske ændringer af myoblaster, der er nødvendige for den senere fusion til myotuber med mange cellekerner. KIRREL3 kan betegnes som et myoblast adhesions molekyle. Det er rimeligt at antage, at KIRREL3 proteinet har samme funktion hos mennesker (11).

TNK2

TNK2 er en tyrosine kinase, der kan regulere en række proteiner. TNK2 regulerer CDC42 aktivitet. CDC42 har betydning for musklers evne til at regenerere, idet CDC42 er involveret i cellekernernes placering i både myoblaster og andre celletyper (5, 6, 7).

I kræftceller kan TNK2 aktiverer ATP syntase F1 subunit alfa (= ATP5F1A = ATP5A). Herved øges stabiliteten af ATP syntase (= mitokondrie kompleks V) (12).

ME forskning har vist, at kompleks V arbejder ineffektivt (13).

I NK celler fra ME patienter blev ekspression af kinase gener undersøgt. TNK2 havde den  mest nedregulerede ekspression (mindste p-værdi) (tabel 3 i ref 14).

PRUNE1

PRUNE1 stimulerer vækst af knoglemarvs kræftceller ved at stimulere purin metabolismen, purin syntese enzymer og mitokondrie funktion (15).

Dysreguleret purin metabolisme er flere gange blevet påvist i ME (f.eks. i ref 16 og 17).

PRUNE1 mutation er forbundet med neuromuskulære symptomer og påvirkning af motorneuroner (18).

PRUNE1 ekspression er opreguleret i aktiverede satellitceller fra mus (figur 3 i ref 7).

TPH2 og SLC6A4

Serotonin (=5-hydroxytryptamine, 5-HT) er bedst kendt som neurotransmitter, men har også andre funktioner.

TPH2 (=tryptofan hydroxylase 2) katalyserer det første trin i syntese af serotonin.

SLC6A4 (=5-HTT = SERT) transporterer serotonin og kaldes også for 5-HT transporter.

HTR2A (= 5-HT2A) og HTR2B (= 5-HT2B) er serotonin receptorer.

Anthony Yasmann har i en doktorgrad afhandling gjort rede for serotonins rolle i reparation af muskler. SLC6A4, HTR2A og HTR2B blev påvist i myoblaster. Det blev også påvist, at serotonin er involveret i at øge antallet af myoblaster i en cellekultur (19).

ME puslespilsbrikker

Vi har mitokondrie/superkompleks dysfunktion og ER stress, som ME puslespilsbrikker. Jeg tror, at vi skal have dysregulerede muskel satellitceller med som endnu en brik.

Måske kan satellitceller være med til at forklare endothel dysfunktion hos i ME og ME komorbiditeten POTS? Når muskler bliver beskadigede, bliver de små blodkar også påvirkede. Endothelceller, muskelceller og satellitceller interagerer under regenerationen. Under denne proces er de små blodkar udvidede. Kontrollen med blodkarsammentrækning og blodkarudvidelse fungerer ikke optimalt. Forsøg har vist, at kontrollen først reetableres efter ca. 21 dage efter en skade på det kapillære netværk (20). 

Pihur's artikel indeholder flere "puslespilsbrikker" end de her nævnte. Jeg håber, at ME forskerne er i gang med at nærstudere Pihur og kollegers artikel.

Tidligere blogindlæg om WASF3:

Årsagen til ME patienters motionsintolerance er fundet

https://followmeindenmark.blogspot.com/2023/08/arsagen-til-me-patienters.html

Tidligere blogindlæg om muskel skade:

Increased serum and urine 3-methylhistidine in ME patients
https://followmeindenmark.blogspot.com/2020/03/increased-serum-and-urine-3.html

ME - a failure of inducing exercise tolerance?

https://followmeindenmark.blogspot.com/2020/03/me-failure-of-inducing-exercise.html

Increased plasma N,N,N-trimethyl-L-alanyl-L-proline betaine in ME patients

https://followmeindenmark.blogspot.com/2020/02/increased-plasma-nnn-trimethyl-l-alanyl.html

Referencer

1) Pihur V, Datta S, Datta S. Meta analysis of Chronic Fatigue Syndrome through integration of clinical, gene expression, SNP and proteomic data. Bioinformation. 2011 Apr 22;6(3):120-4. doi: 10.6026/97320630006120. PMID: 21584188; PMCID: PMC3089886.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21584188/

2) Wang PY, Ma J, Kim YC, Son AY, Syed AM, Liu C, Mori MP, Huffstutler RD, Stolinski JL, Talagala SL, Kang JG, Walitt BT, Nath A, Hwang PM. WASF3 disrupts mitochondrial respiration and may mediate exercise intolerance in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 22;120(34):e2302738120. doi: 10.1073/pnas.2302738120. Epub 2023 Aug 14. PMID: 37579159; PMCID: PMC10450651.2) 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37579159/

3) Marafon BB, Pinto AP, Ropelle ER, de Moura LP, Cintra DE, Pauli JR, da Silva ASR. Muscle endoplasmic reticulum stress in exercise. Acta Physiol (Oxf). 2022 May;235(1):e13799. doi: 10.1111/apha.13799. Epub 2022 Feb 21. PMID: 35152547.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35152547/

4) Rodríguez-Fdez S, Bustelo XR. Rho GTPases in Skeletal Muscle Development and Homeostasis. Cells. 2021 Nov 2;10(11):2984. doi: 10.3390/cells10112984. PMID: 34831205; PMCID: PMC8616218.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34831205/

5) McNally EM, Demonbreun AR. Resealing and rebuilding injured muscle. Science. 2021 Oct 15;374(6565):262-263. doi: 10.1126/science.abm2240. Epub 2021 Oct 14. PMID: 34648349; PMCID: PMC9112225.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34648349/

6) Cadot B, Gache V, Gomes ER. Moving and positioning the nucleus in skeletal muscle - one step at a time. Nucleus. 2015;6(5):373-81. doi: 10.1080/19491034.2015.1090073. PMID: 26338260; PMCID: PMC4915500.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26338260/ 

7) Ganassi M, Zammit PS. Involvement of muscle satellite cell dysfunction in neuromuscular disorders: Expanding the portfolio of satellite cell-opathies. Eur J Transl Myol. 2022 Mar 18;32(1):10064. doi: 10.4081/ejtm.2022.10064. PMID: 35302338; PMCID: PMC8992676.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35302338/

8) Hong X, Isern J, Campanario S, Perdiguero E, Ramírez-Pardo I, Segalés J, Hernansanz-Agustín P, Curtabbi A, Deryagin O, Pollán A, González-Reyes JA, Villalba JM, Sandri M, Serrano AL, Enríquez JA, Muñoz-Cánoves P. Mitochondrial dynamics maintain muscle stem cell regenerative competence throughout adult life by regulating metabolism and mitophagy. Cell Stem Cell. 2022 Sep 1;29(9):1298-1314.e10. doi: 10.1016/j.stem.2022.07.009. Epub 2022 Aug 22. Erratum in: Cell Stem Cell. 2022 Oct 6;29(10):1506-1508. PMID: 35998641.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35998641/

9) Xiong G, Hindi SM, Mann AK, Gallot YS, Bohnert KR, Cavener DR, Whittemore SR, Kumar A. The PERK arm of the unfolded protein response regulates satellite cell-mediated skeletal muscle regeneration. Elife. 2017 Mar 23;6:e22871. doi: 10.7554/eLife.22871. PMID: 28332979; PMCID: PMC5391206.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28332979/

10) Durcan PJ, Conradie JD, Van deVyver M, Myburgh KH. Identification of novel Kirrel3 gene splice variants in adult human skeletal muscle. BMC Physiol. 2014 Dec 9;14:11. doi: 10.1186/s12899-014-0011-3. PMID: 25488023; PMCID: PMC4269076.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25488023/

11) Tamir-Livne Y, Mubariki R, Bengal E. Adhesion molecule Kirrel3/Neph2 is required for the elongated shape of myocytes during skeletal muscle differentiation. Int J Dev Biol. 2017;61(3-4-5):337-345. doi: 10.1387/ijdb.170005eb. PMID: 28621431.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28621431/

12) Chouhan S, Sawant M, Weimholt C, Luo J, Sprung RW, Terrado M, Mueller DM, Earp HS, Mahajan NP. TNK2/ACK1-mediated phosphorylation of ATP5F1A (ATP synthase F1 subunit alpha) selectively augments survival of prostate cancer while engendering mitochondrial vulnerability. Autophagy. 2023 Mar;19(3):1000-1025. doi: 10.1080/15548627.2022.2103961. Epub 2022 Jul 27. PMID: 35895804; PMCID: PMC9980697.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35895804/

13) Missailidis D, Annesley SJ, Allan CY, Sanislav O, Lidbury BA, Lewis DP, Fisher PR. An Isolated Complex V Inefficiency and Dysregulated Mitochondrial Function in Immortalized Lymphocytes from ME/CFS Patients. Int J Mol Sci. 2020 Feb 6;21(3):1074. doi: 10.3390/ijms21031074. PMID: 32041178; PMCID: PMC7036826.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32041178/

14) Chacko A, Staines DR, Johnston SC, Marshall-Gradisnik SM. Dysregulation of Protein Kinase Gene Expression in NK Cells from Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis Patients. Gene Regul Syst Bio. 2016 Aug 28;10:85-93. doi: 10.4137/GRSB.S40036. PMID: 27594784; PMCID: PMC5003121.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27594784/

15) Xu J, Wang Y, Li P, Chen C, Jiang Z, Wang X, Liu P. PRUNE1 (located on chromosome 1q21.3) promotes multiple myeloma with 1q21 Gain by enhancing the links between purine and mitochondrion. Br J Haematol. 2023 Sep 4. doi: 10.1111/bjh.19088. Epub ahead of print. PMID: 37666675.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37666675/

16) McGregor NR, Armstrong CW, Lewis DP, Gooley PR. Post-Exertional Malaise Is Associated with Hypermetabolism, Hypoacetylation and Purine Metabolism Deregulation in ME/CFS Cases. Diagnostics (Basel). 2019 Jul 4;9(3):70. doi: 10.3390/diagnostics9030070. PMID: 31277442; PMCID: PMC6787670.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277442/

17) Germain A, Giloteaux L, Moore GE, Levine SM, Chia JK, Keller BA, Stevens J, Franconi CJ, Mao X, Shungu DC, Grimson A, Hanson MR. Plasma metabolomics reveals disrupted response and recovery following maximal exercise in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. JCI Insight. 2022 May 9;7(9):e157621. doi: 10.1172/jci.insight.157621. PMID: 35358096; PMCID: PMC9090259.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35358096/

18) Okur D, Daimagüler HS, Danyeli AE, Tekgül H, Wang H, Wunderlich G, Çırak S, Yiş U. Bi-allelic mutations in PRUNE lead to neurodegeneration with spinal motor neuron involvement and hyperCKaemia. Turk J Pediatr. 2019;61(6):931-936. doi: 10.24953/turkjped.2019.06.015. PMID: 32134588.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32134588/

19) Anthony Yasmann: From receptor to organ: Serotonin's interaction with the 5-HT1B receptor and its role in skeletal muscle repair. Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Ludwig-Maximilians-Universität München. 2021. Arbejdet blev udført ved Pasteur Instituttet i Frankrig.

https://edoc.ub.uni-muenchen.de/28019/1/Yasmann_Anthony.pdf

20) Pepe GJ, Albrecht ED. Microvascular Skeletal-Muscle Crosstalk in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2023 Jun 21;24(13):10425. doi: 10.3390/ijms241310425. PMID: 37445602; PMCID: PMC10341943.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37445602/

Palmitinsyre giver Endoplasmatisk Retikulum Stress

Palmitinsyre (PA) er en mættet fedtsyre med 16 kulstofatomer (C16:0).

Palmitinsyre findes i animalsk fedt og fedtholdige mejeriprodukter. Palmitinsyre indholdet er meget højt (44%) i palmeolie, som anvendes i vid udstrækning i fødevareindustrien.

Fra reference 1:
Palm Oil is generally found in: baked goods, candies, cakes, cheese analogs, chips, chocolate, confectionary fats, cookies, cooking oil, crackers, doughnuts, frozen meals (pancakes, pies, pizza, potatoes), ice cream, industrial frying fats, instant noodles and oatmeals, margarines, microwave popcorn, non-dairy creamers, peanut butter, salad dressings, snacks, soups, supplements/vitamins, vegetable ghee.

Der er påvist Endoplasmatisk Retikulum (ER) Stress hos ME patienter pga forhøjet niveau af proteinet WASF3 og mitokondrie dysfunktion (2). 

Palmitinsyre inducerer ER stress.

Fra reference 1 og referencer i denne artikel:
Palmitic Acid overload induce apoptotic cell death by ER stress [129,130]; moreover elevated concentrations of Palmitic Acid determine apoptosis and autophagy through mitochondrial dysfunction and ER stress, mediated by oxidative stress increase, in hepatocytes [131], pancreatic beta cells [132] and muscle cells [133,134,135]. FFAs are oxidized by the β-oxidation process in mitochondria, the most important source of reactive oxygen species (ROS) [136].

Når ME patienters ER stress respons allerede er belastet, er det næppe godt at belaste det yderligere ved højt indtag af palmitinsyre. 

Læs om WASF3 og ER stress hos ME patienter:

Årsagen til ME patienters motionsintolerance er fundet

Referencer

1) Mancini A, Imperlini E, Nigro E, Montagnese C, Daniele A, Orrù S, Buono P. Biological and Nutritional Properties of Palm Oil and Palmitic Acid: Effects on Health. Molecules. 2015 Sep 18;20(9):17339-61. doi: 10.3390/molecules200917339. PMID: 26393565; PMCID: PMC6331788.

https://www.mdpi.com/1420-3049/20/9/17339

2) Wang PY, Ma J, Kim YC, Son AY, Syed AM, Liu C, Mori MP, Huffstutler RD, Stolinski JL, Talagala SL, Kang JG, Walitt BT, Nath A, Hwang PM. WASF3 disrupts mitochondrial respiration and may mediate exercise intolerance in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 22;120(34):e2302738120. doi: 10.1073/pnas.2302738120. Epub 2023 Aug 14. PMID: 37579159. 

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2302738120