Er Myalgisk Encephalomyelitis en TRP ionkanalopati?

Et stigende antal artikler peger på dysregulering af calcium ion signalering hos ME patienter. Dette involverer Transient Receptor Potential (TRP) ion kanal dysfunktion (Reference 1 og referencer i denne artikel).

Senest har forskere fra Griffith Universitet påvist dysregulering af TRPM7 i NK celler fra ME patienter. Forskningsgruppen har tidligere påvist dysregulering af TRPM3 og skriver i deres nye artikel:

"Findings from this investigation suggest that TRPM7-dependent Ca2+ influx is reduced with agonism and increased with antagonism in ME/CFS patients relative to the age- and sex-matched HCs. The outcomes reported here potentially reflect TRPM3 dysfunction identified in this condition suggesting that ME/CFS is a TRP ion channelopathy."

TRPM7 er en ionkanal, der er involveret i regulering af flere forskellige immun celler (2).

F.eks. regulerer TRPM7 proliferation og polarisering af makrofager (3). Og TRPM7 kinase aktivitet regulerer degranulering af mastceller hos mus (4).

TRP ion kanaler er også dysregulerede i ME komorbiditeten Multiple Chemical Sensitivity (MCS):

Biokemisk forklaring på Multiple Chemical Sensitivity

http://followmeindenmark.blogspot.com/2023/07/biokemisk-forklaring-pa-multiple.html

Referencer

1) Du Preez, S.; Eaton-Fitch, N.; Smith, P.K.; Marshall-Gradisnik, S. Altered TRPM7-Dependent Calcium Influx in Natural Killer Cells of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients. Biomolecules 2023, 13, 1039. https://doi.org/10.3390/biom13071039

https://www.mdpi.com/2218-273X/13/7/1039

2) Liang HY, Chen Y, Wei X, Ma GG, Ding J, Lu C, Zhou RP, Hu W. Immunomodulatory functions of TRPM7 and its implications in autoimmune diseases. Immunology. 2022 Jan;165(1):3-21. doi: 10.1111/imm.13420. Epub 2021 Oct 5. PMID: 34558663.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imm.13420

3) Schilling T, Miralles F, Eder C. TRPM7 regulates proliferation and polarisation of macrophages. J Cell Sci. 2014 Nov 1;127(Pt 21):4561-6. doi: 10.1242/jcs.151068. Epub 2014 Sep 9. PMID: 25205764; PMCID: PMC4215710.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25205764/

4) Zierler S, Sumoza-Toledo A, Suzuki S, Dúill FÓ, Ryazanova LV, Penner R, Ryazanov AG, Fleig A. TRPM7 kinase activity regulates murine mast cell degranulation. J Physiol. 2016 Jun 1;594(11):2957-70. doi: 10.1113/JP271564. Epub 2016 Jan 27. PMID: 26660477; PMCID: PMC4887679.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26660477/

Biokemisk forklaring på Multiple Chemical Sensitivity

Med over 600 referencer er artiklen "Multiple Chemical Sensitivity: It's time to catch up to the science" en meget grundig gennemgang af den mulige biokemi bag Multiple Chemical Sensitivity (MCS). 

Highlights fra artiklen:

• Functional imaging studies demonstrated multiple brain changes in MCS.
• These brain regions express TRPV1 and TRPA1 receptors.
• TRPV1 and TRPA1 receptors are sensitized in MCS.
• Similar brain regions are involved in comorbid physical and psychological conditions.
• TRP receptor hypersensitivity may contribute to comorbidity in MCS.

Reference: Molot J, Sears M, Anisman H. Multiple chemical sensitivity: It's time to catch up to the science. Neurosci Biobehav Rev. 2023 Aug;151:105227. doi: 10.1016/j.neubiorev.2023.105227. Epub 2023 May 10. PMID: 37172924.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763423001963

Tidligere blogindlæg om MCS og TRPA1: 

Transient Receptor Potential in Multiple Chemical Sensitivity

http://followmeindenmark.blogspot.com/2013/02/transient-receptor-potential-in.html

Multiple Chemical Sensitivity, TRPA1 og aktivering af det autonome nervesystem og immunforsvaret

http://followmeindenmark.blogspot.com/2014/08/multiple-chemical-sensitivity-trpa1-og.html

A role for TRPs in ME/CFS/POTS/MCS/pain/endothelial dysfunction...?

http://followmeindenmark.blogspot.com/2014/02/a-role-for-trps-in-mecfspotsmcspainendo.html

ME patienter har endotel dysfunktion

Som en del af det norske rituximab behandlings-studie af ME patienter, blev endotel (engelsk: endothelial)  funktion undersøgt (1).

Endothelium er betegnelsen for det tynde lag af celler, der dækker det indre af vores blodkar. Endotel funktion undersøges ved at undersøge blodgennemstrømningen. Det blev gjort på to måder:

• Flow-mediated dilation (FMD). Dilation betyder udvidelse.
• Post-occlusive reactive hyperemia (PORH). Post-occlusive betyder efter tillukning. Hyperemia betyder øget blodtilstrømning.

Ved FMD måles diameter på en arterie ved hvile og efter 5 minutters tillukning, når blodet igen strømmer. Resultatet er øgningen af diameteren angivet i %.

Ved PORH måles mikrovaskulær blodgennemstrømning i huden 2 minutter efter, der har været lukket af for blodtilførsel. Resultatet angives i Perfusion Units (PU).

Undersøgelserne viste:

• FMD hos ME patienter                5,1%
• FMD hos kontrolpersoner            8,2%

Det betyder, at ME patienter var ringere til at sende blod gennem blodkarret efter det havde været tillukket (p < 0,0001).

• PORH hos ME patienter             1354 PU
• PORH hos kontrolpersoner         2208 PU

Det betyder, at ME patienter var ringere til at sende blod gennem hudens små blodkar efter de havde været tillukket (p = 0,002).

Konklusionen var, at ME patienter har reduceret makro- og mikrovaskulær endotel funktion. 

Reference:

1) Sandvik MK, Sørland K, Leirgul E, Rekeland IG, Stavland CS, Mella O, Fluge Ø. Endothelial dysfunction in ME/CFS patients. PLoS One. 2023 Feb 2;18(2):e0280942. doi: 10.1371/journal.pone.0280942. PMID: 36730360; PMCID: PMC9894436.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36730360/

Mere viden: 

Post occlusive reactive hyperemia

https://www.perimed-instruments.com/content/post-occlusive-reactive-hyperemia/

Neurovaskulær dysregulering påvist hos ME patienter

Under motion skal venerne trække sig sammen, således veneblodet returneres til hjertet i tilstrækkeligt omfang. Hvis dette ikke sker, er der ikke blod nok til et fyldetryk i hjertekammeret. Det dysregulerede blodkredsløb medfører manglende iltforsyning til cellerne og hermed motionsintolerance. (engelsk: depressed cardiac output from impaired venous return - preload failure). 

Systrom's forskerteam har undersøgt om lægemidlet pyridostigmine kunne forbedre motionskapaciteten hos en gruppe ME patienter med lavt fyldetryk i højre hjertekammer (right artrial pressure (RAP) under 6,5 mm Hg. (1) 

45 ME patienter blev delt i to grupper. Begge grupper gennemgik invasiv kardiopulmonær motionstest (iCPET). Herefter fik den ene gruppe 60 mg pyridostigmine og den anden gruppe fik placebo. 50 minutter senere gennemgik alle en iCPET igen. Den maksimale iltoptagelse (peak Vo2 mL/min) blev målet under begge test. 

ME patientgruppen der fik pyridostigmine forbedrede den maksimale iltoptaglese ved test 2 med 13,3 mL/min i forhold til første test. ME placebogruppen havde en forrringet maksimal iltoptagelse ved test 2 på minus 40,2 mL/min i forhold til deres første test. Det vil sige behandlingsresponset af pyridostigmine var 53,6 mL/min. Forsøget viste også, at faldet i peak Vo2 hos placebogruppen var forårsaget af et fald i cardiac output og preload failure. 

De fysiologiske ændringer i iltoptagelsen er små og ikke klinisk relevante, men de fortæller os noget om ME sygdomsmekanismen (1): 

 "Interpretation: Pyridostigmine improves peak Vo2 in ME/CFS by increasing cardiac output and right ventricular filling pressures. Worsening peak exercise Vo2, cardiac output, and right atrial pressure following placebo may signal the onset of postexertional malaise. We suggest that treatable neurovascular dysregulation underlies acute exercise intolerance in ME/CFS." 

Reference:

1) Joseph P, Pari R, Miller S, Warren A, Stovall MC, Squires J, Chang CJ, Xiao W, Waxman AB, Systrom DM. Neurovascular Dysregulation and Acute Exercise Intolerance in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pyridostigmine. Chest. 2022 Nov;162(5):1116-1126. doi: 10.1016/j.chest.2022.04.146. Epub 2022 May 6. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35526605/

Læs også:

Lav arteriel-venøs iltindhold difference hos ME patienter

http://followmeindenmark.blogspot.com/2021/11/lav-arteriel-vens-iltindhold-difference.html

Efter motion har ME patienter forhøjet niveau af pyrroline-5-carboxylate

...fortsættelse. Læs først:
Metaboliske ændringer hos ME patienter før og efter to dages motion

http://followmeindenmark.blogspot.com/2022/04/metaboliske-ndringer-hos-me-patienter.html

Efter motion var niveauet af pyrroline-5-carboxylate (P5C) signifikant øget hos kvinder med ME i forhold til raske kontrolpersoner (1).

FC og p-værdier for P5C:

• D1PRE: FC = 1,18, p = 0,10
• D1POST: FC = 1,36, p = 0,009
• D2PRE: FC = 1,20, p = 0,13
• D2POST: FC  = 1,72, p = 0,0000122

P5C blev også fundet forhøjet hos ME patienter i Naviaux et al's studie (2).

P5C er et mellemprodukt i omsætning af aminosyrerne prolin, glutamat og ornitin.

Ved iltmangel (hypoxia) fungerer P5C og prolin  som et redoxpar, der påvirker NADP+/NADPH ratioen (3):

Figure 1. The metabolic pathways of P5C—physiological intracellular intermediate of the interconversion of proline, ornithine, and glutamate. Acetyl-CoA—acetyl coenzyme A, ATP—adenosine triphosphate, α-KG—α-ketoglutarate, Glu—glutamate, GSAL—L-glutamate-γ-semialdehyde, METC—mitochondrial electron transport chain, NAD+—oxidized form of nicotinamide adenine dinucleotide, NADH—reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide, NADP+ –oxidized form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH—reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, ORN—ornithine, P5C—∆ 1 -pyrroline-5-carboxylate, P5CDH—P5C dehydrogenase, P5CS—P5C synthase, PAT1—proton-coupled amino acid transporter 1, PRODH/POX—proline dehydrogenase/oxidase, PROT—L-proline transporter PROT, PYCR1/2/L—P5C reductase 1/2/L, ROS—reactive oxygen species, SIT1—sodium/imino-acid transporter 1, SNAT1/2—sodium-coupled neutral amino acid transporter 1/2, TCA cycle—tricarboxylic acid cycle, δOAT—ornithine δ-aminotransferase. Reference: Chalecka M, Kazberuk A, Palka J, Surazynski A. P5C as an Interface of Proline Interconvertible Amino Acids and Its Role in Regulation of Cell Survival and Apoptosis. Int J Mol Sci. 2021 Oct 29;22(21):11763. doi: 10.3390/ijms222111763. PMID: 34769188; PMCID: PMC8584052. https://www.mdpi.com/1422-0067/22/21/11763

Efter motion på 2. dagen var niveauet af proline signifikant øget hos kvinder med ME i forhold til raske kontrolpersoner (1): 

FC og p-værdier for proline: 

• D1PRE: FC = 1,03, p = 0,76
• D1POST: FC = 1,04, p = 0,88
• D2PRE: FC = 1,15, p = 0,13
• D2POST: FC = 1,18, p = 0,03

Pyrroline-5-carboxylate synthase (P5CS) katalyserer syntesen af P5C. P5CS mærker cellestress og tilpasser metabolismen ved at regulere mitokondriel respiration. P5CS er nødvendig for den oxidative respiration i mitokondrierne (4).

Hvad betyder det øgede niveau af P5C og proline hos ME patienter? Har det forbindelse til hypoxia? Stiger niveauet af P5C, fordi den oxidative respiration i mitokondrierne er udfordret af ME sygdom-mekanismen?


Læs også:
Lav arteriel-venøs iltindhold difference hos ME patienter

http://followmeindenmark.blogspot.com/2021/11/lav-arteriel-vens-iltindhold-difference.html

Andre gode artikler om P5C:
Proline synthesis through PYCR1 is required to support cancer cell proliferation and survival in oxygen-limiting conditions

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35108535/

Perspectives, past, present and future: the proline cycle/proline-collagen regulatory axis

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34825974/

Referencer

1) Germain A, Giloteaux L, Moore GE, Levine SM, Chia JK, Keller BA, Stevens J, Franconi CJ, Mao X, Shungu DC, Grimson A, Hanson MR. Plasma metabolomics reveals disrupted response and recovery following maximal exercise in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. JCI Insight. 2022 Mar 31:e157621. doi: 10.1172/jci.insight.157621. Epub ahead of print. PMID: 35358096.

https://insight.jci.org/articles/view/157621 

2) Naviaux RK, Naviaux JC, Li K, Bright AT, Alaynick WA, Wang L, Baxter A, Nathan N, Anderson W, Gordon E. Metabolic features of chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Sep 13;113(37):E5472-80. doi: 10.1073/pnas.1607571113. Epub 2016 Aug 29. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 May 2;114(18):E3749. PMID: 27573827; PMCID: PMC5027464.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27573827/

3) Chalecka M, Kazberuk A, Palka J, Surazynski A. P5C as an Interface of Proline Interconvertible Amino Acids and Its Role in Regulation of Cell Survival and Apoptosis. Int J Mol Sci. 2021 Oct 29;22(21):11763. doi: 10.3390/ijms222111763. PMID: 34769188; PMCID: PMC8584052.

https://www.mdpi.com/1422-0067/22/21/11763

4) Yang Z, Zhao X, Shang W, Liu Y, Ji JF, Liu JP, Tong C. Pyrroline-5-carboxylate synthase senses cellular stress and modulates metabolism by regulating mitochondrial respiration. Cell Death Differ. 2021 Jan;28(1):303-319. doi: 10.1038/s41418-020-0601-5. Epub 2020 Aug 7. PMID: 32770108; PMCID: PMC7853148.

https://www.nature.com/articles/s41418-020-0601-5

ME patienter har lavt niveau af tridecenedioate

 ...fortsættelse. Læs først:

Metaboliske ændringer hos ME patienter før og efter to dages motion

http://followmeindenmark.blogspot.com/2022/04/metaboliske-ndringer-hos-me-patienter.html

En af metabolitterne fra figur 4 er tridecenedioate (C13:1-DC). Figuren viser metabolitter, hvor niveauet er signifikant forskelligt hos kvinder med ME i forhold til raske kontrolpersoner (1). 

Data for tridecenedioate fremgår af supplerende tabel 4:

D1PRE (dag 1 før motion)

• p = 0,0000244
• q = 0,000685
• FC = 0,540

D2POST (dag 2 efter motion)

• p = 0,000000516
• q = 0,000580
• FC = 0,453

Det betyder, at vi er meget sikre på, at kvinder med ME kun har halvt så meget af denne metabolit i forhold til raske kontrolpersoner.

Tridecenedioate er en monoumættet dicarboxylic fedtsyre, som menes at have neuroproktektive egenskaber (2).

Et studie har vist, at fodboldatleter med gentagne hovedskader havde et lavere niveau af denne fedtsyre. Det lave niveau var associeret med en stigning i det inflammatoriske mir-505. Ydermere kunne data relateres til skanninger af hovedet. Se figur fra artiklen (2): 

Synopsis figure summarizing the interplay between moderation variables. Repetitive head acceleration events (HAE) in football athletes have been related to changes in brain homeostasis, as evidenced by neuroimaging studies. In the present study, significant moderation effects were observed with default mode network (DMN) fingerprint similarity, miR-505, VR balance task performance, and tridecenedioate. Tridecenedioate, a dicarboxylic fatty acid with one double bond, significantly decreased from Pre to Post-season. The double bond in this metabolite is hypothesized to act as a reactive oxygen species (ROS) scavenger. Indeed, previous research supports an increase in reactive oxygen species (ROS) following repetitive exposure to head impacts; therefore, a depletion of tridecenedioate would support its role as an ROS scavenger. Even with scavenging, ROS can still remain elevated and cause damage to neurophysiological systems. This may ultimately result in damage to neuronal connectivity as observed by decreased similarity in DMN and interactions with VR balance task performance. Together, these complex relationships may explain why behavioral changes in subconcussed athletes are not consistently observed, but how repetitive, long-term exposure to HAE, chronic increases of inflammatory-miRNAs, and acute changes to resting state networks could result in behavioral disturbances later in life.

Reference: Sumra Bari, Nicole L. Vike, Khrystyna Stetsiv, Alexa Walter, Sharlene Newman, Keisuke Kawata, Jeffrey J. Bazarian, Linda Papa, Eric A. Nauman, Thomas M. Talavage, Semyon Slobounov, Hans C. Breiter,

Integrating multi-omics with neuroimaging and behavior: A preliminary model of dysfunction in football athletes,
Neuroimage: Reports,Volume 1, Issue 3,2021,100032,ISSN 2666-9560,
https://doi.org/10.1016/j.ynirp.2021.100032.
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666956021000301)

Hvad betyder det lave niveau af tridecenedioate for ME patienter?

Læs også:

A metabolomic measure of energy metabolism moderates how an inflammatory miRNA relates to rs-fMRI network and motor control in football athletes

https://arxiv.org/abs/2006.14930

Referencer

1)Germain A, Giloteaux L, Moore GE, Levine SM, Chia JK, Keller BA, Stevens J, Franconi CJ, Mao X, Shungu DC, Grimson A, Hanson MR. Plasma metabolomics reveals disrupted response and recovery following maximal exercise in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. JCI Insight. 2022 Mar 31:e157621. doi: 10.1172/jci.insight.157621. Epub ahead of print. PMID: 35358096. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35358096/

https://insight.jci.org/articles/view/157621

2) Sumra Bari, Nicole L. Vike, Khrystyna Stetsiv, Alexa Walter, Sharlene Newman, Keisuke Kawata, Jeffrey J. Bazarian, Linda Papa, Eric A. Nauman, Thomas M. Talavage, Semyon Slobounov, Hans C. Breiter,
Integrating multi-omics with neuroimaging and behavior: A preliminary model of dysfunction in football athletes,
Neuroimage: Reports,
Volume 1, Issue 3,2021,100032,ISSN 2666-9560,
https://doi.org/10.1016/j.ynirp.2021.100032.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666956021000301

Metaboliske ændringer hos ME patienter før og efter to dages motion

Der er blevet udført et studie, hvor ME patienter og kontrolpersoner motionerede to dage i træk. Der blev udtaget blodprøver lige før og lige efter motion begge dage. De fire tidspunkter blev benævnt

• D1PRE
• D1POST
• D2PRE
• D2POST

Blodprøverne blev undersøgt for indhold af metabolitter (metabolomics). 

Mængden af en metabolit hos ME patienter i forhold til kontrolpersoner er angivet som FoldChange (FC):

• FC mellem 0,9 og 1,1 - niveauet anses for uændret
• FC over 1,1 - niveauet af metabolitten er højere hos ME patienter
• FC under 0,9 - niveauet af metabolitten er lavere hos ME patienter

FC er signifikant ændret, når p-værdien er under 0,05. Der kan dog forekomme falsk positive værdier, der er derfor udført en Wilcoxon ranksum test. Denne angives ved en q-værdi, som skal være under 0,05. Denne grænse er meget konservativt sat og kan udelukke data, som er værd at kigge nærmere på. Derfor er q-værdier under 0,15 også angivet i artiklen. 

Den første blodprøve før motion på dag 1 (D1PRE) viste, at kvinder med ME havde 7 metabolitter, der var signifikant forskellige fra kontrolpersoner. Se figur 4 i artiklen https://insight.jci.org/articles/view/157621/pdf

Efter 2 dage med motion (D2POST) var 56 metabolitter hos kvinder med ME ændrede. Se figur 3 i artiklen https://insight.jci.org/articles/view/157621/pdf

Mange biokemiske stiveje var påvirkede hos kvinder med ME. Se figur 2 i det supplerende materiale https://insight.jci.org/articles/view/157621/sd/5

Det her studie er meget værdifuldt, og jeg er sikker på, at vi kommer til at høre meget mere om det. 

Reference

Germain A, Giloteaux L, Moore GE, Levine SM, Chia JK, Keller BA, Stevens J, Franconi CJ, Mao X, Shungu DC, Grimson A, Hanson MR. Plasma metabolomics reveals disrupted response and recovery following maximal exercise in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. JCI Insight. 2022 Mar 31:e157621. doi: 10.1172/jci.insight.157621. Epub ahead of print. PMID: 35358096. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35358096/

https://insight.jci.org/articles/view/157621