søndag den 7. januar 2018

DGKZ and ME

ME patients have two hypermeyhylated sites in the gene DGKZ. They are associated with quality of life (1). Hypermethylation can result in suppressed transcription of the gene.

The enzyme diacylglycerol kinase zeta (DGKZ) catalyzes diacylglycerol (DAG) to phosphatidic acid (PA).

DGKZ controls DAG metabolism at the immonological synapse between the T cell and a target cell.

Disruption of DAG metabolism impairs the induction of T cell anergy, which is a process important to maintain peripheral T cell totelance.

DGKZ deficiency is associated with enhanced T cell response (2).

References:

  1. Vega et al: Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in ME/CFS. BMC Medical Genomics, 2017, 10, 11
  2. Gharbi et al: DGKZ controls diacylglycerol metabolism at the immunological synapse. Mol Biol Cell, 2011, 22, 15.

lørdag den 6. januar 2018

ATP6V0E2, PRF1, GNLY and ME

The T-cell forms an immunological synapse with a target cell. Then vesicles containing perforin and cytotoxic enzymes are released to kill the target cell. Perforin forms small pores in the membrane of the target cell. The cytotoxic vesicles are acidic (pH 5,1 - 5,4), which prevents perforin activation. Activation of perforin requires a neutral pH environment (1).

Hypermethylated genes nr. 2 and nr. 3 associated with quality of life in ME patients are ATP6V0E2 and ATP6V0E2 antisense RNA1 (2).

The gene ATP6V0E2 encodes a component of vacuolar ATPase which mediates acidification of several intracellular compartments and secretory granules/vesicles. The v-ATPase is also called proton pump or H+- ATPase.

ATP6V0E2 is an isoform of the V0e subunit. Diverse physiological functions of the v-ATPase in different membranes are established through the utilization of specific subunit isoforms.

The genes PRF1 (perforin 1) and GNLY (granulysin) are hypermethylated and associated with quality of life in ME patients (2).

Granulysin is also present in the cytotoxic vesicles of T-cells. It has antimicrobial activity.

Is the hypermethylated ATP6V0E2 related to a "pH-situation" in the cytotoxic vesicles and/or in the immunological synapse?

References:

  1. Kloc et al: The newly found functions of MTOC in immunological response. J Leucocyte Biology, 2014, 95.
  2. Vega et al: Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in ME/CFS. BMC Medical Genomics, 2017, 10, 11

tirsdag den 2. januar 2018

ACVR1, activiner og ME

Activiner er vækst og differentiations faktorer, der tilhører TGF-beta superfamilien. Activiner signalerer gennem et receptor kompleks bestående af flere forskellige receptorer. Én af disse er activin A receptor type 1 (ACVR1).

Genet for ACVR1 er hypermethyleret to forskellige steder hos ME patienter. ACVR1 optræder derfor både på 11. og 12. pladsen over epigenetiske ændrede gener, der relaterer til ME patienters livskvalitet (1).

Forhøjede niveauer af activin A og B kan påvises ved inflammatorisk respons. Hos ME patienter har man fundet:
  • normalt niveau af activin A
  • forhøjet niveau af activin B
  • lavere niveau af det activin-bindende protein follistatin (FST)
  • forhøjet ratio af activin A/FST
  • forhøjet ratio af activin B/FST
  • forhøjet ratio af activin B/activin A
Proteinet STAR transporterer kolesterol fra den ydre til den indre mitokondrie membran. Herved kan kolesterol omdannes til pregnenolone, som anvendes til videre steroid produktion.

Activin A, B og AB nedregulerer STAR expression og progesterone produktion i granulosa celler i æggestokkene (3).

Kan den generelle STAR ekspression og kolesterolomsætning være påvirket af activin / follistatinaksen hos ME patienter?

Referencer:

  1. Vega et al: Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in ME/CFS. BMC Medical Genomics, 2017, 10, 11
  2. Lidbury et al: Activin B is a novel biomarker for CFS/ME. J. Transl. Med. 2017, 15, 60.
  3. Chang et al. PMID26001835

søndag den 31. december 2017

F2 og F2R

Komplement og koagulations kaskaden bliver aktiveret ved et inflammatorisk respons. Dette afspejles i proteom studiet af cerebrospinalvæske fra ME patienter. Thrombin er en del af dette respons. Studiet viste, at fragment af prothrombin precusor (F2) var forhøjet. Værdi for ME patienter: 126, normal værdi: 27. (1)

Genet for koagulations faktor II trombin receptor (F2R) er fundet hypomethyleret hos ME patienter. Det er gen nr. 9 på listen over epigenetisk ændrede gener, der relaterer til ME patienters livskvalitet (2).

Alfa-2-macroglobulin (se sidste blogindlæg) fungerer inhibitorisk i koagulationsprocessen.

Er der noget her der hænger sammen?

Referencer:

  1. Schutzer et al: Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post- Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrome. PLOS One February 2011, volume 6, Issue
  2. Vega et al: Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in ME/CFS. BMC Medical Genomics, 2017, 10, 11

lørdag den 30. december 2017

alfa-2-macroglobulin og anti-sense RNA

de Vega et al fandt 12.608 forskelligt methylerede steder i generne hos ME patienter i forhold til raske kontrolpersoner. Da disse ændringer blev relateret til ME patienternes livskvalitet kom genet for alfa-2-macroglobulin anti-sense RNA 1 ud som nr. 5-hypermethyleret (tabel S7 i ref 1).

Anti-sense RNA er komplementær til mRNA med det formål at inhibere translationen af mRNA. Dvs hvis et anti-sense gen bliver nedreguleret ved en hypermethylering, så er der ikke noget til at inhibere translationen af mRNA. Så resultatet må formodes at være rigelige mæmgder af alfa-2-macroglobulin.

To uafhægige proteomstudier på spinalvæske fra ME patienter har påvist opregulerede niveauer af alfa-2-macroglobulin (2,3).

Referencer:

  1. Vega et al: Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in ME/CFS. BMC Medical Genomics, 2017, 10, 11
  2. Schutzer et al: Distinct Cerebrospinal Fluid Proteomes Differentiate Post- Treatment Lyme Disease from Chronic Fatigue Syndrome. PLOS One February 2011, volume 6, Issue
  3. Baraniuk et al: CFS-related proteome in human CSF. BMC Neurology 2005, 5, 22.

fredag den 29. december 2017

Liver metabolism, GRAMD1A and ME

Germain et al found disturbances in fatty acid and lipid metablism in ME patients. The results were suggestive to damage to liver / a deficiency in liver activity (1).

de Vega et al showed that the most hypermethylated gene associated with quality of life in ME patients was GRAMD1A. A hypermethylated gene is often associated with supressed transcription (2).

GRAMD1A promotes the expansion of hepatocellular carcinoma stem cell and hepatocellular carcinoma growth through STAT5 (3).

If up-regulated GRAMD1A up-regulates STAT5 and induces growth in cancer cells, what do a down-regulated GRAMD1A do in ME patients? In liver cells? In lymphocytes?

STAT5 is involved in lymphocyte development and transformation. And STAT5 promotes the proliferation, survival and selfrenewal of hematopoietic stem cells (ref 21-24 in ref 3).

References:

  1. Germain et al: Metabolic profiling of a ME/CFS discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism. Mol. BioSyst. 2017, 13, 371
  2. Vega et al: Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in ME/CFS. BMC Medical Genomics, 2017, 10, 11
  3. Binsheng Fu et al: GRAMD1A promotes the expansion of hepatocellular carcinoma stem cell and hepatocellular carcinoma growth through STAT5. Nature Scientific Reports, 2. sept 2016.

lørdag den 18. november 2017

ME, nedsat PDH-funktion og behandlingsmulighed

I 2016 viste en stor norsk undersøgelse omfattende 200 ME patienter, at patienterne anvendte aminosyrer som brændstof. Årsagen til dette fænomen blev lokaliseret til at være nedsat funktion af pyruvat dehydrogenase (PDH). (1)

Naturen har indrettet det således, at vores metabolisme og enzymer er under nøje regulering. Hermed kan vi tilpasse os den føde, der er tilgængelig, og i tilfælde af hungersnød kan vi forbrænde vores fedtdepoter og i sidste ende vores muskelvæv for at overleve. Serum 3-methylhistidin, som er markør for endogen protein metabolisme, var signifikant øget hos de mandlige ME-patienter.

PDH kan nedreguleres af enzymerne PDH-kinase (PDK) 1, 2, 3 og 4. PDK 1, 2 og 4 var opregulerede hos de norske ME patienter.

Konsekvensen af nedreguleret PDH er kendt fra mennesker med medfødt defekt i enzymkomplekset. Patel et al (2) har samlet viden om de kliniske og biokemiske aspekter ved medført defekt i PDH. Sygdommen medfører neurologisk og neuromuskulær degeneration, og patienterne dør ofte inden de bliver voksne. Spændvidden i symptomer er meget bred. Der findes også patienter med milde symptomer alt afhængig af hvordan PDH er defekt og i hvilken grad.

Lactatniveauet hos disse patienter er meget forhøjet. Blodprøver viser laktat / pyruvat forhold på under 20. Der kan også påvises forandrede lactat / pyruvat værdier i spinalvæsken. Nogle af patienterne har fået påvist Leigh syndrom (subakut nekrotiserende encephalomyopati) ved hjernescanning. Det inkluderer læsioner i basal ganglia, thalamus og hjernestamme. Patienterne har symptomer som hypotonia, ataxia, perifer neuropati og øjenproblemer.

Øget laktatniveau hos ME patienter er beskrevet i ref 25 + 35 i ref 1. Natelson et al har vist forhøjede laktatværdier i spinalvæsken fra ME patienter (3).

Behandlingsmuligheder til patientgruppen med medfødt PDH defekt er begrænsede. Man forsøger med ketogen diæt og hæmning af PDK med en halogeneret organisk syre, dichloroacetat (DCA). Man skal være opmærksom på, at DCA er rapporteret som værende giftigt. Om DCA, se ref 12, 193, 197 og 202 i ref 2.

Behandling af ME patienter med en halogeneret organisk syre har allerede fundet sted i et lille belgisk pilotstudie - og med gunstigt resultat (4).

Ti patienter med ME/CFS diagnose blev behandlet, og fem responderede på behandlingen. Det pudsige i artiklen er forfatteren, emeritus professor i endokrinologi Frank Comhaire's reaktion på resultatet: Hvis medicinen ikke virker, så fejler patienterne nok noget andet end ME / nedsat PDH funktion. Og så blev de fem ikke responderende patienter undersøgt grundigt indtil de blev korrekt diagnosticeret.

Comhaire slutter sin artikel med et forslag til en diagnostisk test: Måling af koncentrationen af pyruvat og acetyl coenzym A i patienternes monocytter.

Referencer:

  1. Fluge et al: Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy / chronic fatigue syndrome. JCI Insight. 2016; 1(21):e89376. Doi 10.1172/jci.insight.89276
  2. Patel et al: The spectrum of pyruvate dehydrogenase deficiency. Mol Genet Metab, 2012, 105, 1.
  3. Natelson et al. Multimodal and simultaneous assesment of brain and spinal fluid abnormalities in CFS. J. Neuro Sci 2017, 375
  4. Comhaire. A novel nutriceutical treatment of ME/CFS. Intern Med 2017, 7, 5.