REDOX og NO-sGC-cGMP-stivejen

Der findes en gammel hypotese om, at NO-sGC-cGMP-stivejen og hermed blodgennemstrømningen er påvirket hos ME patienter (1).

Nitrogenoxid (NO) er et gasformigt signalmolekyle, der har flere forskellige funktioner i kroppen. Soluble guanylate (eller guanylyl) cyclase (sGC) er receptor for NO. At den er soluble (opløselig) betyder, at den er intracellulær. På sGC molekylet findes et hæm-bindende område, der kan binde det gasformige molekyle NO. Hermed kan sGC producere guanosine 3’,5’-monophosphate (cGMP) fra guanosine triphosphate (GTP). Dette kaldes for NO-sGC-cGMP stivejen, som er relevant for kontrol af en lang række fysiologiske processer. F.eks. vil stimulation af sGC få glat muskulatur omkring blodkar til at slappe af. Der er udviklet lægemidler, der kan modulere sGC. De er målrettet tilstande, hvor dannelse af NO og NO tilgængelighed er mangelfuld (1).

På samme måde som hæmoglobin og IDO kan binde ilt via Fe2+ (læs to forrige blogindlæg), så kan sGC i ferro form sGC(Fe2+) binde NO. Når sGC bliver oxideret til sGC(Fe3+) kan NO ikke bindes.

• Aktiv ferro soluble Guanylate Cyclase: sGC(Fe2+) kan binde NO
• Inaktive ferri soluble Guanylate Cyclase: sGC sGC(Fe3+), kan IKKE binde NO

Celler i vaskulær glat muskulatur kan reducere den inaktive sGC(Fe3+) via cytochrome b5 reductase (CYB5B3), også kendt som methæmoglobin reductase. Hermed gendannes den NO-bindende sGC(Fe2+), se figur i reference 2 via link:

Schematic of Cyb5R3 regulating sGC heme redox state
Illustration shows Cyb5R3 sensitizes sGC to NO by reducing the sGC heme iron, controlling cGMP production and vessel relaxation.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5527687/figure/F7/

Læs også:

Forhøjet methæmoglobin og "rod i redox" hos ME patienter
http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/10/forhjet-methmoglobin-og-rod-i-redox-hos.html

REDOX status påvirker IDO enzym aktivitet
http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/10/redox-status-pavirker-ido-enzym.html

Ergenor et al. NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nature Reviews. Drug Discovery. Vol 5, sept. 2006
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2225477/

Referencer

1) Blogindlæg af 24. marts 2016. Dysregulering af NO-sGC-cGMP-stivejen i ME/CFS http://followmeindenmark.blogspot.com/2016/03/dysregulering-af-no-sgc-cgmp-stivejen-i.html

2) Rahaman et al: Cytochrome b5 Reductase 3 Modulates Soluble Guanylate Cyclase Redox State and cGMP Signaling
Circ Res. 2017 Jul 7;121(2):137-148. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310705. Epub 2017 Jun 5.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28584062