2-OGDO enzymer og jern redox status hos ME patienter

I de foregående tre blogindlæg har jeg redegjort for, at cellers jern redox status er vigtig for aktiviteten af en række enzymer.

Enzymgruppen 2-oxoglutarate dependent dioxygenaser (2-OGDO) anvender også jern i ferro form (Fe2+) som cofactor.

Jeg vil nu stille spørgsmålet: Er 2-OGDO enzym aktiviteterne i ME celler påvirket af en forstyrret jern redox ligevægt?

2-OGDO enzymerne katalyserer en lang række biologiske processer, herunder (1):

• hydroxylering af kollagen
• demethylering af histoner
• første og sidste trin i dannelsen af carnitin
• nedbrydning af fytinsyre (eng: phytanic acid)

Aktivering af 2-OGDO enzymer starter med binding af Fe2+, hvorefter ilt (dioxygen = O2) bindes til Fe2+. Dette stimulerer den oxidative decarboxylering af 2-oxoglutarate (=alfa-ketoglutarate) til succinate og CO2, og samtidig dannes oxiderede jern mellemprodukter (Fe3+/4+). Disse højvalente jern oxidanter kan hydroxylere et molekyle, dvs sætte en OH-gruppe på molekylet (1).

Ascorbat (c-vitamin) og glutathione kan reducere Fe3+ og Fe4+ tilbage til Fe2+, således at aktiviteten af 2-OGDO enzymerne genetableres. Bemærk at genetablering af ferro-tilstanden (Fe2+) også er det centrale i de tre forrige blogindlæg.

Citat fra reference 1: "It seems that the 2-OGDO enzymes are at the nexus of independent control between energy metabolism and availability of oxygen and iron in the regulation of cellular homeostasis."

Ydermere oplyser ref 1, at transferrin og transferrin receptor er nøgle-komponenter til regulering af jern ligevægten. Disse komponenter dukkede op i et ME genomic studie:

OMICS and iron metabolism in ME
http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/10/omics-and-iron-metabolism-in-me.html

Dannelse af carnitin og ME sygdomsmekanismen

Carnitin er nødvendig for omsætning af fedtsyrer. Carnitin fås gennem kosten, og kroppen danner også selv carnitin. Carnitinen dannes gennem flere enzymatiske trin, hvor to trin katalyseres af 2-OGDO enzymerne: trimethyllysine hydroxylase (TMLH) og gamma-butyrobetaine hydroxylase (BBOX eller GBBH), hvor Fe2+ er cofactor (3).

Fedtsyreforbrændingen er påvirket hos ME patienter, og der er fundet lave plasma værdier af carnitin hos patienterne. Læs blogindlæg:

ME minder om medfødt metabolisk defekt
http://followmeindenmark.blogspot.com/2019/02/me-minder-om-medfdt-metabolisk-defekt.html

Plasma niveauet af alfa-ketoglutarate var forhøjet hos ME patienter i Germain et al's metabolisme studie (4). Hvordan hænger det hele sammen?

Referencer

1) Salminen et al: 2-Oxoglutarate-dependent dioxygenases are sensors of energy metabolism, oxygen availability, and iron homeostasis: potential role in the regulation of aging process Cell Mol Life Sci. 2015 Oct;72(20):3897-914. doi: 10.1007/s00018-015-1978-z. Epub 2015 Jun 29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26118662

2) Loenarz and Schofield: Expanding chemical biology of 2-oxoglutarate oxygenases. Nat Chem Biol, 2008, 4, 3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18277970

3) Carnitine biosynthesis https://en.wikipedia.org/wiki/Carnitine_biosynthesis

4) Germain et al: Prospective Biomarkers from Plasma Metabolomics of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Implicate Redox Imbalance in Disease Symptomatology. Metabolites. 2018 Dec 6;8(4). pii: E90. doi: 10.3390/metabo8040090.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30563204