søndag den 18. september 2016

Er ME en metabolsk sygdom?

Forskere har anvendt teknologien metabolomics til at måle forekomsten af metabolitter i blodet hos ME pateinter. Der blev fundet omfattende afvigelser i biokemiske stiveje, der bl.a. berører sphingolipider, phospholipider, puriner, mitokondrier, microbiomet og forgrenede aminosyrer. Forskerne oplyser, at det overordnede billede af ME patienternes hypometabolisme minder om det man ser hos dyr, der går i vinterhi. (ref 1)

AMPK vækker dyr af vinterhi
Så melder spørgsmålet sig: ”Hvordan vækker vi ME-patienter af vinterhi?”  Studier af dyr i vinterhi har vist, at enzymet AMP-aktiveret protein kinase (AMPK) kan vække dyrene. Lægemidlet Metformin som anvendes til diabetes, virker ved at stimulere AMPK. (ref 2)

Et lille pilotforsøg med ME muskelceller (in vitro) har vist nedsat aktivering af AMPK og glucoseomsætning ved muskel påvirkning (ref 3)

Man skal ikke springe til forhastede konklusioner og tro, at Metformin kan anvendes til ME. Men vi skal anvende informationen til at kæde ME forskningen sammen. For at forstå mere om AMPK’s rolle, skal vi hente viden fra australsk og norsk ME forskning.

TRPM3 og calciumregulering
Forskere fra Griffith universitet har påvist følgende afvigelser i Natural Killer Cells, NK-cells, (dræberceller i immunforsvaret) fra ME-patienter:

  • Single Nucleotide polymorphisms (SNPs) i Transient Receptor Potential Melastatin M3 (TRPM) ionkanal. SNPs er små genetiske variationer i DNA’et. TRPM3 er et protein i cellemembranen, som lukker ca2+ ioner ind i cellen – heraf navnet ”ionkanal”. Celler er udstyret med mange forskellige slags ionkanaler.
  • Mindre ekspression af TRPM3 i cellemembranen.
  • Mindre Ca++ i cellen
  • Dysregulering af protein kinase genekspression – herunder Ca++ - camodulin dependent protein kinase kinase  2, b (CAMKK2) hos de mest syge ME patienter.

Man har i årevis vidst, at ME patienter har dysregulerede NK-celler. Nu begynder man således at forstå hvorfor.

Forskerne oplyser, at man i videre forskning bør undersøge om de dysregulerede proteiner og stiveje i NK-celler også er dysregulerede i andre af kroppens celler hos ME patienter. (ref 4)


NO-sGC-cGMP-stivejen
I blogindlæg af 24.marts 2016 ”dysregulering af NO-sGC-cGMP stivejen i ME/CFS” har jeg beskrevet de norske lægers hypotese om nitrogen-oxid (NO), enzymet eNOS og om hvordan de i pilotforsøg har afprøvet lægemidler, der påvirker stivejen.

Interaktion mellem TRPM3, AMPK, NO/eNOS og CAMKK2
Forskellige ME studier har således givet os en række ”puslespilsbrikker” som vi nu kan forsøge at samle via eksisterende grundviden om menneskeceller. AMPK, NO/eNOS og CAMKK2 spiller sammen i tæt biokemisk netværk. Dette er grundigt beskrevet i ref. 5. AMPK er ikke ku et energi-responderende enzym, men er også involveret i redox-afhængige processer som apoptose og autofagi.

Kræftforskning har afsløret, at TRPM3, CAMKK2, AMPK og et protein unc-51 like autophagy activation kinase (ULK) regulerer cellernes autofagi. (ref. 6) Et studie har vist nedregulering af gener (incl. ULK) for autofagi i NK-celler fra ME-patienter. (ref. 7)

TRPM3 er ellers mest kendt fra diabetes forskningen, fordi TRPM3 findes i bugspytkirtlen, hvor den menes at spille en rolle i glucose-ligevægten.(ref. 8)

Microbiomet og forgrenede aminosyrer
Man har for nyligt kunne læse om, hvordan microbiomet (tarmens bakterier) og mængden af forgrenede aminosyrer er dysregulerede hos diabetes type 2  patienter (ref 9)
Metabolomics studiet afslørede ligeledes dysregulering af biokemiske stiveje vedrørende microbiomet og forgrenede aminosyrer – dog på en anden måde end hos diabetes patienter (ref 1)

Sphingolipider og TRP
Det er kendt viden, at TRP-ionkanaler findes i særlige områder i cellemembranen, der består af sphingolipider. Overordnet set vil dysregulerede sphingolipider kunne medføre dysregulerede TRP-ionkanaler.

Vejen frem til behandling af ME
       De forskere der er uddannet til at forske i diabetes, og som anvender OMICS-teknologier, er
       den type forskere som vil kunne løse ME-gåden til bunds og udvikle lægemidler til behandling
       af ME.

I forbindelse med høring i folketinget om funktionelle lidelser i 2014 skrev jeg et oplæg til folketinget:
Heri beskrev jeg hvordan vi kan komme videre med at afdække sygdomsmekanismen bag ME – og jeg nævnte netop diabetes som eksempel.

Det udenlandske ME-metabolomics studie viser med al tydelighed, at det rykker når opgaven bliver placeret rette sted.

Hvornår bliver ME indplaceret i et lægefagligt speciale, som kan løfte opgaven med forskning i sygdomsmekanisme og behandling?

-------------------------------------------------
REFERENCER:

1)      Naviaux et al: Metabolic features of CFS.
2)      Wikipedia: AMPK
3)      Brown et al: Abnormalities of AMPK Activation and glucose uptake in cultured skeletal muscle cells from individuals with CFS.
PLOS ONE, DOI:10.1371/journal.pone.0122982
4)      Griffith University.
5)      Cardaci et al: Redox implications of AMPK-mediated signal transduction beyond energetic clues. Journal of Cell science 125, 2115-2125, 2012.
6)      Cost and Czyzyk-Krzeska: Regulation of autophagy by two products of one gene: TRPM3 and miR-204.
7)      Petty et al. Potential diagnostic biomarkers in NK Cells of patients with CFS/ME.
PLOS ONE, March 11, 2016.
8)      Wikipedia: TRPM3
9)      Politiken 14.juli 2016. ”Bakterier i tarmen kan give diabetes” Lars Igum Rasmussens artikel om professor Ole Borbye Pedersens’s forskning.

Ingen kommentarer:

Send en kommentar

Bemærk! Kun medlemmer af denne blog kan sende kommentarer.