Hvilken betydning har auto-antistofferne hos ME patienter?

Der er fundet auto-antistoffer mod adrenerge og muscarine receptorer hos en gruppe ME patienter (ref. 1). Adrenerge receptorer aktiveres af adrenalin og noreadrenalin, mens muscarine receptorer aktiveres af acetylcholin. Det er ukendt, hvordan autoantistofferne påvirker ME patienternes receptorer, men lad os tage et teoretisk overblik over mulighederne.

Et autoantistof kan påvirke receptorerne på flere måder:

• virke som agonist, dvs. aktivere receptoren
• virke som antagonist, dvs. hæmme receptoren
• inducere en desensibilisering af receptoren
• inducere internalisering af receptoren, dvs. receptoren fjernes fra cellens overflade til cellens indre, hvor den sandsynligvis bliver nedbrudt. 

Overordnet set kan et auto-antistof således ”skrue op” eller ”skrue ned” for receptorpåvirkningen.

I princippet kan alle de celler, der er forsynet med de pågældende receptorer blive påvirkede af autoantistofferne.

Autoantistoffer kan også trænge ind i hjernen igennem utæt blodhjernebarriere. Infektion, inflammation, histaminfrigivelse eller megen motion kan gøre blod-hjernebarrieren mere gennemtrængelig.

Et lille japansk studie fra 2012 viste, at ME/CFS patienter med auto-antistoffer mod acetylcholinreceptor muscarin-1 havde statistisk signifikant reduktion af receptorbinding i hjernen i forhold til kontrolpersoner og til ME/CFS patienter uden disse autoantistoffer (ref. 2)

Et studie af patienter med ortostatisk hypotension (et fald i blodtryk, når man står op) viste, at autoantistoffer mod β2-adreno-og M3 receptorerne virkede som agonister (ref. 3)

Auto-antistofferne kan således på forskellig vis dysregulere hjernen og det autonome nervesystem, hvor adrenerge og muscarine receptorer findes.

Teoretisk set kan immunforsvaret også blive dysreguleret af autoantistofferne, idet immunceller har både adrenerge og muscarine receptorer. Herudover kan nogle immunceller selv producere acetylcholin.

Der eksisterer således et non-neuronalt acetylcholinsystem, der regulerer immuncellernes funktion. Studier af immunceller hos både mennesker og dyr har afdækket nogle af disse mekanismer. Den største kilde til acetylcholin i blodet kommer således fra CD4⁺ - T-celler. Det antages, at denne acetylcholin påvirker muscarine receptorer på T-cellernes egen plasma-membran eller andre nærliggende cellers receptorer. Når immuncellerne stimuleres af acetylcholin øges deres aktivitet over for indtrængende mikroorganismer.

Effekten af adrenerg stimulation af immunceller er kompleks, og studier har vist både aktivering og dæmpning af funktionen. I ME studiet (ref. 1) tolker man resultaterne således, at autoantistofferne mod β2-AR har en aktiverende påvirkning af B-celle receptorerne.

Ligesom immunceller har endotelceller (cellerne på indersiden af blodkarrene) evnen til at danne acetylcholin, som således kan påvirke muscarin receptorerne, som igen påvirker dannelsen af nitrogen oxide (NO). Den endotel-afledte acetylcholin kan interagere med acetylcholin receptorerne på lymfocytterne. (ref. 4)

NO er ikke bare et signalmolekyle i endotelet, men også i immuncellerne. Studier af NO påvirkning af  T-celler viser både en positiv og negativ effekt. Et studie har vist, at T-celler producerer NO via endotel nitrogen oxid syntase (eNOS), og at eNOS regulerer T-celle receptor signalering. (ref 5.)

Det er således meget komplekse systemer, der skal forstås for at kunne tolke ME forskningsresultaterne, men det tyder på at ME forskerne er ved at komme godt på sporet.

REFERENCER:

1. Loebel et al. Antibodies to beta-adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with chronic fatigue syndrome. brain, behavior, and immunity (2013)DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2015.09.013
2. Yamamoto et al: Reduction of (11C) (+)3-MPB Binding in Brain of Chronic Syndrome with Serum Autoantibody against Muscarinic Cholinergic Receptor. Plos One dec. 2012, vol 7, 12. 
3. Li er al: Agonistic Autoantibodies as vasodilators in orthostatic Hypotension. DOI: 10.1161/Hypertensionaha.III.184937.
4. Kawashima et al: Critical roles of acetylcholine and the muscarinic and nicotinic acetylcholine receptors in the regulation of immune function. Life Sciences 91,2012,1027-1032.
5. Ibiza et al:Endothelial Nitric Oxide Synthase Regulates T-cell Receptor Signaling at the Immunological Synapse. Immunity 24,753-765, June 2006.