National Institute of Health i USA står bag artiklen,
Deep phenotyping of post-infectious myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome
som er udgivet i det anerkendte tidsskrift Nature Communications (1).
National Institute of Health har skrevet om studiet her:
Insight into mechanisms of ME/CFS
De skriver bl.a.: "They found differences in B cells, which make antibodies to help fight pathogens. People with PI-ME/CFS had more naïve B cells, which can be activated by any foreign substance. But they had fewer switched memory B cells, which respond to a specific pathogen that the body has encountered before. B cell dysfunction was more prominent in women. These findings suggests that the immune system continues to be activated in the absence of infection."
Deltagere i studiet
Der deltog 17 patienter med Post-Infectious Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (PI-ME/CFS, herefter kun kaldet ME). Til sammenligning deltog 21 raske kontrolpersoner (healthy volunteers, HV). I nogle undersøgelser deltog et færrre antal ME patienter og kontrolpersoner. Dette er angivet i artiklen ved hver undersøgelse.
ME patienterne opfyldte følgende diagnose-kriterier:
- 14 opfyldte Fukuda Criteria
- 9 opfyldte Canadien Consensus Criteria
- alle 17 opfyldte Institute of Medicine Diagnostic Criteria
ME diagnoserne blev bekræftet af et panel af ME eksperter. Infektionerne der gik forud for ME omfattede:
- 10 tilfælde af forskellige infektioner i øvre luftveje
- 3 tilfælde af Epstein Barr Virus infektion
- 1 tilfælde af maveinfektion
- 1 tilfælde af atypisk hepatitis
- 1 tilfælde af Ramsay Hunt syndrom pga herpes zoster (herpes zoster er reaktivering af varicella (=skoldkoppevirus))
- 1 tilfælde af herpes zoster ophthalmicus
Da patienterne deltog i studiet havde de haft ME i gennemsnit 33 måneder. 13 måneder for den korteste tid med ME og 59 måneder for den længste tid med ME.
Rekruttering af patienter foregik mellem dec 2016 og feb 2020. Efter afslutning af studiet blev ME patienterne kontaktet mellem nov 2021 og juli 2022. Her var 4 af de 17 ME patienter blevet helt raske. Der er efterfølgende fremsat kritik af studiets snævre udsnit af patienter, og den høje spontane helbredelsesprocent har vakt undren.
Autonom dysfunktion påvist hos ME patienter
Undersøgelser viste tegn på, at ME patienterne havde:
- øget hjerteryme om dagen (tegn på øget sympatisk aktivitet)
- formindsket fald i hjerterytmen om natten (tegn på nedsat parasympatisk aktivitet)
- nedsat baroflex-cardiovagal funktion
Konklusionen fra artiklen var: "...these data suggest that there is an alteration in autonomic tone, implying central nervous system regulatory change."
Forringet kardio-pulmonær motionstest hos ME patienter
Tidligere forsøg har vist, at to kardio-pulmonære motionstest (CPET) adskilt af 24 timer er en effektiv måde at påvise motions-intolerance og post exertional malaise (PEM) hos ME patienter. Desværre blev en sådan dobbelt test IKKE medtaget i det ellers så omfattende studie. Men en enkelt CPET viste, at ME patienter havde
- lavere VO2 peak
- lavere procent af forventet VO2 peak
- lavere puls revovery
- lavere VO2 ved anaerob tærskelværdi
Det var således muligt at skelne mellem ME patienter og raske kontrolpersoner ved en kardiopulmonær motionstest. Konklusionen fra artiklen var. "...despite successful CPET engagement, PI-ME/CFS participants were less likely to achieve their predicted maximal output, suggesting a differential cardiorespiratory performance related to autonomic function, hypothalamic-pituitary-adrenal axis hyporesponsiveness, and muscular deconditioning from disuse that clinically impacts activities of daily life."
Immunaktivering og køns-specifikke forskelle i immunforsvaret hos ME patienter
Blodprøver fra ME patienter viste:
- øget niveau af naive B-celler
- formindsket niveau af switched memory B-celler
- formindsket niveau af CD8+ T-celler undertype CD226
- øget niveau af CD8+ naive T-celler (KUN kvinder)
Cerebrospinalvæske prøver fra ME patienter viste:
- øget niveau af CD8+ T-celler undertype PD-1 (= markør for T-celle aktivering)
- øget niveau af CD8+ T-celler CXCR5 (KUN mænd)
Der blev også udført en analyse af gen ekspression i immun-celler (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Der blev påvist forskellig ekspression af flere gener (differentially expressed genes, DE genes) hos ME patienter:
- gener relateret til et protein netværk omkring STAT4-TLR9 stivejen var opreguleret (KUN mænd)
- gener relateret til protein netværk omkring B-celler (KUN kvinder)
Konklusionen fra artiklen: "Additionally, DE genes were also enriched in cytokine and lymphocyte proliferation processes. These data are consistent with expansion of naïve B-cells by the STAT4-TLR9 and other B-cell pathways observed in PI-ME/CFS by flow cytometry."
Der blev endvidere udført en aptamer analyse af serum og cerebrospinal væske. Det er en analyse, der kan påvise forekomst af forskellige proteiner. Der blev IKKE påvist nogen FDR-korrigeret statistisk signifikant forskel mellem ME patienter og kontrolpersoner. Men ved at analysere data kønsspecifikt kunne der påvises proteiner, der var specifikke for ME. Artiklen oplyser, at der er behov for at undersøge disse fund i nye studier og validere resultaterne. Figur S15 og S16 viser aptamer analyse resulaterne.
Topscore resultater af aptamer analyse af serum (KUN mænd):
- nedsat niveau af alfa-1-antitrypsin
- øget niveau af ferritin
- øget niveau af protein S
- øget niveau af GPC5
og cerebrospinalvæske (KUN mænd):
- øget niveau af HB-EGF
- nedsat niveau af CLM6
- øget niveau af protein disulfid isomerase
- nedsat niveau af IMDH2
Topscore resultater af aptamer analyse af serum (KUN kvinder):
- øget niveau af plasminogen
- nedsat niveau af galectin-4
- øget niveau af lymfotoxin a2/b1
- nedsat niveau af iC3b
og cerebrospinalvæske (KUN kvinder):
- øget niveau af sFRP-3
- øget niveau af PTN
- øget niveau af IGFBP-2
- øget niveau af IGFBP5
Artiklen oplyser: ".. in the female cohorts, gene expression profiling of PBMCs identified perturbations in B-cell and leukocyte proliferation processes with a corresponding identification of plasma lymphotoxin α1β2, which may act as a proliferative signal in secondary lymphoid tissues."
"The cause of immune dysregulation is not clear but may suggest the possibility of persistent antigenic stimulation."
I artiklens supplerende afsnit står der: "PI-ME/CFS individuals had immune activation and immune exhaustion."
Dysreguleret katekolamin niveau og tryptofan stivej hos ME patienter
Dopamin, adrenalin og noradrenalin kaldes katekolaminer. De fungerer som neurotransmittere i centralnervesystemet (CNS) og i periferien. Jeg vil anbefale, at man lige kaster et blik på omsætningen af disse neurotransmittere: Catecholamine
Cerebrospinalvæske prøver fra ME patienterne viste:
- formindsket niveau af 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA)
- formindsket niveau af 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC)
- formindsket niveau af (S)-3,5-dihydroxyphenylglycine (DHPG)
Niveauet af dopamin (= 3,4-dihydroxyphenethylamine, DA), cys-DOPA og noradrenalin var ikke forskelligt fra niveauet hos kontrolpersonerne.
Cerebrospinalvæske prøver fra ME patienterne viste endvidere:
- ændret niveau af flere tryptofan metabolitter
- nedsat niveau af glutamat
- nedsat niveau af polyaminer
- nedsat niveau af citronsyre cyklus metabolitter
Af figur S13 fremgår topscorerne over metabolitter med nedsat niveau i cerebrospinal væske fra mænd (de første fem):
- orotidine
- dimetyl sulfone
- mannitol/sorbitol
- threonin
- N6, N6-dimetyllysine
og topscore over metabolitter med nedsat niveau i cerebrospinal vsæske for kvinder (de første fem):
- 5-hydroxyindolacetat
- picolinate
- 4-guanidinobutanoate
- dimetyl sulfone
- 4-acetamidobutanoate
Udholdenhed i håbdgrebsstyrke var nedsat hos ME patienter
Ved en enkelt test af håndgrebsstyrke var der ikke forskel mellem ME patienter og kontrolpersoner. Ved gentagne test havde ME patienter mindre udholdenhed og mistede hurtigt styrken i grebet (p-værdi = 0,0002).
Det område i hjernen, der sender besked til musklen om aktivitet, hedder motor cortex. Styrken i signalet fra hjerne til muskel kan måles med Motor Evoked Potentials (MEPs). Under vedvarende brug af musklerne til håndgrebsstyrke testen faldt MEP signalet hos kontrolpersonerne, men MEP signalet steg hos ME patienter. Så selv om motor cortex udsendte stigende signaler til musklen, blev håndgrebsstyrken forringet.
Konklusion fra artiklen var: "This indicates that the primary motor cortex remained excitable for PI-ME/CFS, suggesting reduced motor engagement from this group."
En hjernscanning af 8 ME patienter og 10 krontrolpersoner viste, at under håndgrebsstyrke testen havde ME patienterne lavere aktivitet end kontrolpersonerne i følgende hjerneområder:
- temporo-parietal junction (TPJ)
- superior parietal lobule
- right temporal gyrus
ME patienter havde ændret præference for valg af opgavers sværhedsgrad
Der blev gennemført en Effort-Expenditure for Rewards Task (EEfRT). Den viste, at ME patienter var mere tilbøjelige til at vælge en let opgave (med lavere belønning) end en svær opgave (med højere belønning). Opgaverne var PC styrede og man skulle trykke på en knap få eller mange gange afhængig af opgavens sværhedsgrad.
Artiklens diskussions afsnit - hvordan tolkes resultaterne?
Det store spørgsmål er hvordan resultatet af alle undersøgelser samlet skal tolkes. Jeg har nedenstående samlet citater fra artiklens diskussions afsnit:
"Compared to HVs, PI-ME/CFS participants failed to maintain a moderate grip force even though there was no difference in maximum grip strength or arm muscle mass. This difference in performance correlated with decreased activity of the right temporal-parietal junction, a part of the brain that is focused on determining mismatch between willed action and resultant movement."
"...the fatigue of PI-ME/CFS participants is due to dysfunction of integrative brain regions that drive the motor cortex, the cause of which needs to be further explored. "
" Interviews with PI-ME/CFS participants revealed that sustained effort led to post-exertional malaise. Conscious and unconscious behavioral alterations to pace and avoid discomfort may underlie the differential performance observed."
"We measured peripheral fatigue (high:low ratio) and central fatigue (post exercise depression). Both types of fatigue were seen in the HVs but not in the PI-ME/CFS participants. Moreover, testing of effort preference and the participants’ own words (Supplementary Information, p.10) are consistent with this finding. Together these findings suggest that effort preference, not fatigue, is the defining motor behavior of this illness."
"Interestingly, PI-ME/CFS participants’ catechol levels in cerebrospinal fluid correlated with grip strength and effort preference, and several metabolites of the dopamine pathway correlated with several cognitive symptoms. This suggests that central nervous system catechol pathways are dysregulated in PI-ME/CFS and may play a role in effort preference and cognitive complaints. The pattern suggests decreased central catecholamine biosynthesis in PI-ME/CFS. Similarly, decreased serum catechols and their metabolites have recently been reported in Long COVID-19."
"Metabolomics of cerebrospinal fluid identified downregulation of tryptophan metabolites in the PI-ME/CFS cohort, consistent with prior ME/CFS and Long COVID-19 studie."
"The cause of immune dysregulation is not clear but may suggest the possibility of persistent antigenic stimulation."
"Considering all the data together, PI-ME/CFS appears to be a centrally mediated disorder. We posit this hypothetical mechanism of how an infection can create a cascade of physiological alterations that lead to the PI-ME/CFS phenotype (Fig. 10). Exposure to an infection leads to concomitant immune dysfunction and changes in microbial composition. Immune dysfunction may be related to both innate and adaptive immune responses that are sex dependent. One possibility is that these changes are related to antigen persistence of the infectious pathogen"
"Therapeutically targeting downstream mechanisms, with exercise, cognitive behavioral therapy, or autonomic directed therapies, may have limited impact on symptom burden, as it would not address the root cause of PI-ME/CFS. However, combination therapy affecting multiple pathways could be considered."
Som jeg læser diskussions afsnittet i artiklen, så sender forskerne blandede signaler om ME patienters fatigue. Der er de klare fakta om immun og katekolamin dysfunktion, og så er der de lidt mere uklare signaler, om hvordan effort preference skal tolkes. Den hypotese de ender op med kan ses på figur 10 i artiklen:
Hypotesen har vedvarende antigen præsentation som grundlæggende årsag til ME. Det vedvarende aktive immunforsvar er årsag til det dysregulerede niveau af signalstoffer i central nerve systemet (CNS), som igen påvirker de områder i hjerne der styrer motor cortex.
Forskerne henviser til en anden artikel, som tidligere har foreslået vedvarende antigen præsentation som årsag til ME:
Læs også bloggen Health Rising, der har skrevet om studiet:
Referencer:
1) Walitt, B., Singh, K., LaMunion, S.R. et al. Deep phenotyping of post-infectious myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Nat Commun 15, 907 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45107-3
2) Ahmed R, Ford ML, Sanz I. Regulation of T and B cell responses to chronic antigenic stimulation during Infection, autoimmunity and transplantation. Immunol Rev. 2019 Nov;292(1):5-8. doi: 10.1111/imr.12836. PMID: 31883175.
