Hvilken betydning har auto-antistofferne hos ME patienter?

Der er fundet auto-antistoffer mod adrenerge og muscarine receptorer hos en gruppe ME patienter (ref. 1). Adrenerge receptorer aktiveres af adrenalin og noreadrenalin, mens muscarine receptorer aktiveres af acetylcholin. Det er ukendt, hvordan autoantistofferne påvirker ME patienternes receptorer, men lad os tage et teoretisk overblik over mulighederne.

Et autoantistof kan påvirke receptorerne på flere måder:

• virke som agonist, dvs. aktivere receptoren
• virke som antagonist, dvs. hæmme receptoren
• inducere en desensibilisering af receptoren
• inducere internalisering af receptoren, dvs. receptoren fjernes fra cellens overflade til cellens indre, hvor den sandsynligvis bliver nedbrudt. 

Overordnet set kan et auto-antistof således ”skrue op” eller ”skrue ned” for receptorpåvirkningen.

I princippet kan alle de celler, der er forsynet med de pågældende receptorer blive påvirkede af autoantistofferne.

Autoantistoffer kan også trænge ind i hjernen igennem utæt blodhjernebarriere. Infektion, inflammation, histaminfrigivelse eller megen motion kan gøre blod-hjernebarrieren mere gennemtrængelig.

Et lille japansk studie fra 2012 viste, at ME/CFS patienter med auto-antistoffer mod acetylcholinreceptor muscarin-1 havde statistisk signifikant reduktion af receptorbinding i hjernen i forhold til kontrolpersoner og til ME/CFS patienter uden disse autoantistoffer (ref. 2)

Et studie af patienter med ortostatisk hypotension (et fald i blodtryk, når man står op) viste, at autoantistoffer mod β2-adreno-og M3 receptorerne virkede som agonister (ref. 3)

Auto-antistofferne kan således på forskellig vis dysregulere hjernen og det autonome nervesystem, hvor adrenerge og muscarine receptorer findes.

Teoretisk set kan immunforsvaret også blive dysreguleret af autoantistofferne, idet immunceller har både adrenerge og muscarine receptorer. Herudover kan nogle immunceller selv producere acetylcholin.

Der eksisterer således et non-neuronalt acetylcholinsystem, der regulerer immuncellernes funktion. Studier af immunceller hos både mennesker og dyr har afdækket nogle af disse mekanismer. Den største kilde til acetylcholin i blodet kommer således fra CD4⁺ - T-celler. Det antages, at denne acetylcholin påvirker muscarine receptorer på T-cellernes egen plasma-membran eller andre nærliggende cellers receptorer. Når immuncellerne stimuleres af acetylcholin øges deres aktivitet over for indtrængende mikroorganismer.

Effekten af adrenerg stimulation af immunceller er kompleks, og studier har vist både aktivering og dæmpning af funktionen. I ME studiet (ref. 1) tolker man resultaterne således, at autoantistofferne mod β2-AR har en aktiverende påvirkning af B-celle receptorerne.

Ligesom immunceller har endotelceller (cellerne på indersiden af blodkarrene) evnen til at danne acetylcholin, som således kan påvirke muscarin receptorerne, som igen påvirker dannelsen af nitrogen oxide (NO). Den endotel-afledte acetylcholin kan interagere med acetylcholin receptorerne på lymfocytterne. (ref. 4)

NO er ikke bare et signalmolekyle i endotelet, men også i immuncellerne. Studier af NO påvirkning af  T-celler viser både en positiv og negativ effekt. Et studie har vist, at T-celler producerer NO via endotel nitrogen oxid syntase (eNOS), og at eNOS regulerer T-celle receptor signalering. (ref 5.)

Det er således meget komplekse systemer, der skal forstås for at kunne tolke ME forskningsresultaterne, men det tyder på at ME forskerne er ved at komme godt på sporet.

REFERENCER:

1. Loebel et al. Antibodies to beta-adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with chronic fatigue syndrome. brain, behavior, and immunity (2013)DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2015.09.013
2. Yamamoto et al: Reduction of (11C) (+)3-MPB Binding in Brain of Chronic Syndrome with Serum Autoantibody against Muscarinic Cholinergic Receptor. Plos One dec. 2012, vol 7, 12. 
3. Li er al: Agonistic Autoantibodies as vasodilators in orthostatic Hypotension. DOI: 10.1161/Hypertensionaha.III.184937.
4. Kawashima et al: Critical roles of acetylcholine and the muscarinic and nicotinic acetylcholine receptors in the regulation of immune function. Life Sciences 91,2012,1027-1032.
5. Ibiza et al:Endothelial Nitric Oxide Synthase Regulates T-cell Receptor Signaling at the Immunological Synapse. Immunity 24,753-765, June 2006.

Dysregulering af NO-sGC-cGMP-stivejen i ME/CFS

De norske læger Fluge og Mella har i et fase 2 studie behandlet ME/CFS patienter med lægemidlet Rituximab, der fjerner antistofproducerende B celler. Herved vil eventuelle autoantistoffer på sigt forsvinde. Idet 2/3 af patienterne responderer på behandlingen, er der fremsat en hypotese om, at ME/CFS kan være en variant af en autoimmun sygdom. Fase 3 studiet med Rituximab er igangsat i Norge.

Samtidig har Fluge og Mella indsendt en patentansøgning : ”Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome”. Det er hensigten, at disse lægemidler skal anvendes i kombination med Rituximab for at give en hurtigt symptomlindring. Virkningen af Rituximab indtræder først efter 2-8 måneder, mens de andre lægemidler har effekt i løbet af en uge.

Hvad er ”activators or stimulators of soluble guanylate cyclase”?

Nitrogenoxid (NO) er et gasformigt signalmolekyle, der har flere forskellige funktioner i kroppen. Soluble guanylate (eller guanylyl) cyclase (sGC) er receptor for NO. At den er soluble (opløselig) betyder, at den er intracellulær. På sGC molekylet findes et hæm-bindende område, der kan binde det gasformige molekyle NO. Hermed kan sGC producere guanosine 3’,5’-monophosphate (cGMP) fra guanosine triphosphate (GTP). Dette kaldes for NO-sGC-cGMP stivejen, som er relevant for kontrol af en lang række fysiologiske processer. F.eks. vil stimulation af sGC få glat muskulatur omkring blodkar til at slappe af. Der er udviklet lægemidler, der kan modulere sGC. De er målrettet tilstande, hvor dannelse af NO og NO tilgængelighed er mangelfuld.

Man skelner mellem en stimulator og en aktivator af sGC. En stimulator stimulerer sGC på en hæm-afhængig måde. Riociguat (handelsnavn Adempas) er en stimulator. En aktivator virker på sGC uafhængig af hæm. Det eksperimentielle lægemiddel Cinaciguat er en aktivator. (Ref 1)

Hvad står der i Fluge og Mellas patentansøgning?

I det følgende er der oversat to afsnit fra patentansøgningen. Første afsnit er Fluge og Mellas beskrivelse af hypotesen om ME/CFS sygdomsmekanismen. Andet afsnit beskriver afprøvningen af riociguate (Adempas) på en ME/CFS patient.

Oversættelse af første afsnit:

”CFS patienter har en markant endotel  (cellelag på indersiden af blodkar) dysfunktion bestemt ved Flow Mediated Dilation (FMD), som er en test der (under standardiserede betingelser) i hovedtræk afspejler nitrogenoxid (NO) syntese i endotel celler efter shear stress. (Min forklaring: shear stress er den mekaniske påvirkning af endotel fra blodgennemstrømningen) En markant reduceret FMD, et midlertidigt klinisk respons på længerevarende nitrater (som isosorbide mononitrat) og det kliniske billede af CFS, er grundlaget for en hypotese i overensstemmelse med nævnte opfindelse i hvilken en hovedmekanisme for CFS symptomvedligeholdelse er relativ mangel på endotelcelle afledt NO tilgængelighed. Dette resulterer i reduceret NO diffusion fra endotel-celler til omgivende celler, såsom celler af glat muskulatur i blodkarvægge og med en resulterende utilstrækkelig regulation af blodgennemstrømning, der kan imødekomme de metaboliske krav fra væv. Desuden kan en relativ mangel på endotel celle afledt NO resultere i kognitive forstyrrelser, søvnproblemer, en lav anaerob tærskel og laktatophobning i væv efter beskeden anstrengelse, en lav NK-celle funktion, alt sammen rapporteret til at være associeret med CFS”.

Oversættelse af andet afsnit:

”Patienten er en 46-årig kvinde. Hun har haft ME/CFS i 10 år, som begyndte efter en Giardia Lamblia infektion. Hun har en sygdomsgrad, der varierer mellem moderat og mild, men med moderat intensitet den sidste måned før riociguate påbegyndes. Hun har typisk ME/CFS og opfylder de kanadiske diagnosekriterier. Hun har ikke tidligere fået Rituximab (anti CD20 antibody).

Hun begyndte med kun 0,5 mg en gang daglig, og øgede efter nogle få dage gradvis til 0,5 mg to gange daglig og igen til 0,5 mg 3 gange daglig på sjettedagen. På sjettedagen og de næste 3 dage mærkede hun bedring i ME/CFS symptomerne. På syvendedagen blev dosis øget til 1 mg + 0,5 mg + 1 mg. Og dernæst begyndende på niendedagen blev dosis øget til 1 mg tre gange daglig. Patienten har ikke haft nævneværdige bivirkninger.

Efter de første 6 dage – med en dosis på 2,5 mg. pr. dag – begyndte patienten at opleve mere energi og mindre udmattelse, mindre hjernetåge og med en øget evne til koncentration, mindre hypersensitivitet over for lyd og lys og mindre ondt i halsen.

Hun fortalte lægerne om forbedringen af ME/CFS symptomerne. Hun bedømte denne forbedring til at være signifikant og ikke inden for det almindelige omfang af symptomvariation af ME/CFS i de sidste måneder”.

Hvordan passer Fluge og Mellas hypotese ind i anden ME/CFS forskning?

Meget tyder på, at en dysreguleret NO-sGC-cGMP stivej kan være en vigtig ME/CFS puslespilsbrik.

Fluge og Mella har en tidligere patentansøgning: ”Nitric oxide donor for treatment of chronic fatigue syndrome”

Teoretisk set hjælper det at give NO, hvis der er mangel på NO, men hvis der er en reduceret mængde NO-bindingssteder (dvs mangel på receptoren sGC), så vil responset på mere NO være beskedent. Denne problemstilling kendes fra ME-komorbiditeten POTS.

POTS-forskere fra USA skriver således (oversat fra ref 2): ”Tidligere undersøgelser har vist reduktion af biotilgængelig NO hos mange POTS patienter og det nuværende studie kan også indikere en mangel i NO signalering. F.eks., NO-cGMP receptor stivejen (dvs guanylyl cyclase) kan være defekt, idet tilført NO ikke producerer det samme respons til CBFv som hos kontrolpersoner”. CBFv er cerebral blood flow velocity – dvs blodgennemstrømning i hjernen hos POTS patienter blev ikke øget af NO, som det gjorde hos de raske kontrolpersoner. Og hermed passer POTS forskning godt ind i Fluge og Mellas hypotese.

Fluge og Mella henviser i deres seneste patentansøgning til et studie af dysregulerede NK-celler fra ME/CFS patienter. Stimulation med NO aktiverede NK-celler fra raske kontrolpersoner, men NK-celler fra  ME/CFS patienter blev ikke aktiveret af NO.

Regulering af transkriptionsfaktoren nuclearfaktor kappa B (NFkB) er også involveret i ME/CFS (ref 3). I sundt endotel aktiverer shear stress (den mekaniske påvirkning af endotel fra blodgennemstrømningen) NFkB og fremmer ekspression af eNOS. Den efterfølgende NO produktion vil via en feed-back mekanisme afslutte NFkB transkription. I dysfunktionelt endotel med formindsket NO tilgængelighed vil NFkB forblive aktiveret grundet den manglende NO inhiberingsmekanisme. Herved fremmes transkriptionen af proinflammatoriske gener (ref 4)

NO påvirker også Ca²⁺ frigivelsen fra inositol phosphat-3 (IP3) receptoren og ryanodine receptoren (RyR) på sarcoplasmatisk endoplasmatisk reticulum (ref 5). Fulle et al har påvist, at disse receptorer  er påvirkede hos ME/CFS patienter (ref 6).

Hele samspillet mellem cellens redoxstatus, dannelse af reactive oxygen species (ROS), Ca²⁺ homøostasen via IP3 og RyR, TRPs og NO har stor betydning for funktionen af vaskulaturen. Dette samspil er grundigt forklaret i ref. 5 . Kendskab til  denne basisviden vil kunne hjælpe med at forstå en mulig NO-sGC-cGMP dysfunktion i ME/CFS.

Et in vitro studie af celler fra ME/CFS patienter har vist manglende aktivering af AMPK (Ref 7). Og AMPK kan aktivere eNOS, så produktionen øges (ref 8).

Ud over NO-sGC-cGMP stivejen i endotelet findes der en glutamat-NO-cGMP stivej, der indgår i hjernens funktioner. Det kan såldedes være interessant at se nærmere på, om den kan være påvirket i ME/CFS.

Fluge, Mella og deres kollegers forskning er således en stor inspiration til, at vi andre kan finde supplerende viden og gætte på sammenhænge, mens vi spændt venter på deres videre forskningsresultater.

REFERENCER:

1. Ergenor et al. NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nature Reviews. Drug Discovery. Vol 5, sept. 2006
2. Del Pozzi et al: Blunted Cerebral Blood Flow Velocity in Response to a Nitric Oxide Donor in POTS. Am J Physiol Heart Circ Physiol May 30, 2014
3. Iacob, Light et al: Gene expression factor analysis to differentiate pathways linked to fibromyalgia, chronic fatique syndrome and depression in a diverse patient sample. Arthritis Care & Research DOI 10.1002/acr.22639
4. Balligand et al: eNOS Activation by Physical Forces: From Short-Term Regulation of Contraction to Chronic Remodeling of Cardiovascular Tissues. Physiol Rev 89, 981-534,2009
5. Song et al: Role of Reactive Oxygen Species and Redox in Regulating the function of Transient Receptor Potential Channels. Antioxidants & Redox signaling, vol 15, number 6, 2011
6. Fulle et al: Modification of the functional capacity of sarcoplasmic reticulum membranes in patients suffering from CFS. Neuromuscular Disorders, 2003,13.
7. Brown et al: Abnormalities of AMPK Activation and Glucose Uptake in Cultured Skeletal Muscle cells from Individuals with Chronic Fatigue Syndrome. PlosOne, April 2, 2015
8. Tengan et al: Nitric Oxide in Skeletal Muscle: Role on Mitochondrial Biogenesis and Function. Int. J. Mol.Sci. 2012,13.

Ca2+ homøostase og sammenhæng i ME hypoteser.

Forskere har gennem tidens løb fremsat forskellige hypoteser om ME/CFS sygdomsmekanismen ud fra deres studier. Jeg tror, at vi løbet af de næste par år vil ME puslespilsbrikkerne samle sig. Lad os kigge på sammenhængen i nogle af hypoteserne.

Når en muskelcelle skal trække sig sammen lukkes Ca²⁺ ud gennem en sluse fra en lille "beholder" inde i cellen. Slusen hedder ryanodine receptor channel (RyR) og beholderen hedder sarcoplasmic reticulum (SR). Og når musklen afslappes, er der en pumpe, der pumper Ca²⁺ tilbage i SR. Pumpen hedder Ca²⁺/Mg²⁺ ATPase.

Fulle et al (ref 1 og 2) har undersøgt ME patienters muskelceller og påvist, at RyR ikke lukker tilstrækkelig mange Ca²⁺ ud og Ca²⁺/Mg²⁺ ATPase aktiviteten er væsentlig nedsat (p = 0,0075). Det tyder således på, at der er mindre Ca²⁺ i omløb, og SR membranen måske er beskadiget. Forskerne henviser til andre studier, der har vist tegn på skade på selve skelet muskel memranen. De fremsætter derefter en hypotese om, at ME patienter har beskadigede membraner, der påvirker Ca²⁺ iontransporten og andre iontransportsystemer. Det medfører den påviste manglende evne til at vedligeholde normale iongradienter.

Fluge og Mella har fremsat en hypotese om, at eNOS og måske nNOS er nedregulerede. Begge enzymers aktivitet er tæt knyttet til Ca²⁺ koncentrationen i cellens indre. Hvis SR ikke sørger for tilstrækkelig højt Ca²⁺ niveau vil enzymaktiviteten således falde.

I mit sidste indlæg skrev jeg om Newcastle universitets hypotese om defekt skeletmuskel cellemembran. Det er således tre ME-hypoteser, der kan forenes.

Membraner består af lipider. Områder i cellemembranen (lipid rafts, caveolae) er platforme for ionkanaler og ionpumper. Dysregulering af lipider vil således dysregulere disse signaleringsplatforme. Så har vi hægtet Jonas Bergquists lipid dysreguleringshypotese på (nævnt i blog 1. nov 2015).

Hvis vi følger Ca²⁺ homøosteasen hos ME-patienter tror jeg, at vi kan lære noget om ME sygdomsmekanismen.

Referencer:

1. Fulle et al. Modification of the functional capacity of sarcoplasmic reticulum membranes in patients suffering from CFS. Neuromuscular Disorders 2003,13.
2. Fulle et al. Specific correlations between musle oxidative stress and CFS: a working hypothesis. J Musle Res Cell Motil 2007,28.

Har ME patienter metabolisk acidose?

Metabolisk acidose er en tilstand, hvor syre ophobes i kroppen og / eller der sker tab af base. Der skelnes mellem akut og kronisk metabolisk acidose.

Kroppen vil forsøge at skille sig af med syreoverskuddet ved at øge vejrtrækningsfrekvensen. Hermed udskilles store mængder CO2 og blodets pH-værdi stiger, mens pCO2 falder og pO2 stiger. Denne tilstand kaldes hypocapnia. Der skelnes mellem akut og kronisk hypocapnia.

Hypocapnia får blodkarrene til at trække sig sammen, så der bliver mindre blodgennemstrømning til hjernen.

Forskerne fra Newcastle universitet har fremsat en hypotese om ME/CFS: En defekt skelet muskel cellemembran medfører en udligning af pH-værdien i musklen og pH-værdien i blodet. Herved falder blodets pH værdi.

Hypotesen er fremsat efter forskerne fandt sammenhæng mellem pH-værdien i musklen og blodgennemstrømningen i hjernen.

Så spørgsmålet er om ME patienter har en kronisk metabolisk acidose, som forværres ved motion?

Der er flere konsekvenser af metabolisk acidose. En af dem er øget udskillelse af Ca²⁺ i urinen. Dette kan medføre sekundær hyperparathyrodisme. Metabolisk acidose bør derfor overvåges.

Et blodgasapparat (der kan måle pH, pO2, pCO2 og elektrolytter) er standard udstyr på ethvert hospital. Et enkelt ME-studie kunne være at måle på to blodprøver: Én før motion og én efter motion. Det er allerede gjort i Østrig. Resultaterne viste tydelige afvigelser hos ME-patienter og understøtter forskningen fra Newcastle universitet.

Referencer:

1. The Acid-Base Status of the Blood af Ole Siggaard-Andersen. Munksgaard Forlag
2. Cerebral vascular control is associated with skeletal muscle pH in CFS patients both at rest and during dynamic stimulation. He et al. Clinical 2013
3. Belastningsmanagement Gesunder Personen und CFS Patienten. Porta et al. CFS/ME-Forum Heft 36/2014

Microcirculatory and mitochondrial distress in ME?

Research has shown decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in ME/CFS patients (Ref 1)

Reduced oxygen extraction is also seen in sepsis, where the microcirculation is disturbed.

Is the microcirculation involved in ME/CFS etiology?

I have gathered some knowledge about the microcirculation and sepsis (Ref 2):

The key physiological function of the microcirculation is to provide oxygen transport to the tissues to sustain cellular and thereby organ function. The microcirculation is composed of a network of arterioles, capillaries, and venules that connect the arterial and venous systems. The morphology of this network has highly heterogeneous structure that differs from organ to organ depending on the regional metabolic demand and function. Besides the important function of the regulation and distribution of oxygen within the different organ systems, the microcirculation plays a key role in the immun system and delivers a variety of nutrients and homones to the parenchymal cells. In addition the microcirculation has a variety of other specialized functions in certain organs, such as thermoregulation.

Under resting conditions oxygen uptake represents only around 25% of delivered oxygen, leaving a large reserve of oxygen to be extracted under conditions of decreased oxygen delivery. This is done by increasing the oxygen extraction ratio.

A study showed that oxygen uptake varies as a function of delivered oxygen in patients with sepsis, suggesting a lack of the ability to increase the oxygen extraction ratio.

Two theries have been developed to explain this:

• oxygen transport to the tissue gets shunted from the arterioles to the venules, which leaves the microcirculation hypoxemic
• sepsis-induced mitochondrial inability to utilize oxygen

The proposed condition that microcirculatory dysfunction in sepsis leads to mitochondrial depression, has been termed microcirculatory and mitochondrial distress syndrome (MMDS). This phenomenon may occur regionally while whole body relationsships are relatively normal. Therefore, global hemodynamics and oxygen transport parameters may fail to show regional and microcirculatory blood flow derangements.

There are several techniques available to follow the passage of oxygen from the microcirculation to the mitochondria.

It could be interesting to use these techniques in ME/CFS research. Perhaps ME/CFS patients also have some sort of microcirculatory and mitochondrial distress syndrome?

References:

1. Ruud CW Vermeulen and Ineke WG Vermeulen van Eck. “Decreased Oxygen Extraction during Cardiopulmonary Exercise Test in patients with Chronic Fatigue Syndrome” Journal of Translational Medicine 2014, 12:20  doi:10.1186/1479-5876-12-20  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/20
2. Kanoore Edul et al: The Microcirculation as a Therapeutic Target in the Treatment of Sepsis and Shock. Semin Respir Crit care Med. 2011, 32(5), 558-568

EETs og HETEs involveret I ME?

I sidste blogindlæg, 1. november 2015, skrev jeg om, det var en mulighed, at CYP-enzymerne var hæmmede hos ME/CFS patienter. Hvad nu, hvis de i stedet er opregulerede?

Når man udsættes for kemikalier eller medicin bliver CYP-enzymerne opregulerede for at nedbryde stofferne. Og man har observeret, at sygdomme som multiple chemical sensitivity og den autoimmune sygdom lupus kan udviklers efter eksponering for kemikalier eller medicin (ref. 1).

En interessant detalje er, at lupus patienter – ligesom ME/CFS patienter – har fået påvist reduceret iltoptagelse ved motion (ref. 2).

Kan CYP metabolitter som epoxyeicosatrienoic acids (EETs) og hydroxy-eicosatetraenoic acids (HETEs) sættes i forbindelse med ME/CFS symptomer?

For at belyse dette, kiggede jeg efter eksempler på EETs og HETEs virkemåde. Jeg fandt ud af, at 5,6 EET kan frigives fra aktiverede neuroner og medfører smerte hypersensitivitet via TRPA1 (ref. 3).

Og hvis man kigger på figur 1 i ref. 4, kan man se, at irritationsmedieret aktivering af TRPA1 medfører neuronaktivitet og medfølgende frigivelse af neurotransmittere og neuropeptider. Dette og andre medvirkende faktorer aktiverer immunceller, der igen opregulerer neuronernes hypersensitivitet. Hermed er der en mulig model for en ond cirkel.

Dvs. Teoretisk set kan Griffith University’s hypotese om hypersensitivitet og TRPs forenes med professor Jonas Bergquist’s hypotese om dysregulerede lipider (ref.: viden fra IiME konference 2015).

Forfatteren fra ME/CFS TRP artiklen har også skrevet om TRP og motionsinduceret anafylaksi, som nævnt i blogindlæg af 6. september 2015. De beskriver en model, hvor motion inducere produktion af forskellige metabolitter – herunder HETEs som kan sensitivere TRPV1 receptoren, som fungerer sammen med TRPA1.

Så der findes viden om, hvordan EETs og HETEs, kan være involveret i hypersensitivitet og "motionsproblemer". Spørgsmålet er om en lipidsdysregulering med metabolitter som EETs og HETEs indgår i ME/CFS sygdomsmekanismen?

Det vil være spændende om nogen kortlagde lipidomsætningen hos ME/CFS patienter via lipodomics-teknologien.

Referencer

1. Korkina, L., Scordo, M., Deeva, I., Cesareo, E., & De Luca, C. (2009). The chemical defensive system in the pathobiology of idiopathic environment-associated diseases. Current Drug Metabolism, 10(8), 914-31.
2.  Sakauchi et al. Reduced muscle uptake of oxygen during exercise in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1995 August; 22(8): 1483–1487.
3.  Sisignano et al. 5,6 EET is released upon neuronal activity and induces mechanical pain hypersensitivity via TRPA1 on central afferent terminals. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 2 May 2012, Vol.32(18), pp.6364-72
4.  Fanger et al. TRPA1 as an analgesic target. The Open Drug Discovery Journal, 2010, 2, 64-70

Kan autoimmunt angreb påvirke lipidomsætning og iltoptagelse hos ME patienter?

De amerikanske sundhedsmyndigheder fik igennem Institute of Medicine 15 eksperter til at gennemgå 9,112 artikler om ME/CFS. Det blev til det der nu kaldes IOM-rapporten. (Ref 1)

IOM-rapporten angiver, at post exertional malaise (PEM) er en central sygdomsmekanisme ved ME/CFS, og at PEM derfor bør anvendes som et diagnostisk kriterium. IOM-rapporten henviser til studier, hvor PEM er målt objektivt. Der anvendes kardiopulmonær motionstest (cardiopulmonary exercise testing - CPET) to dage i træk. ME/CFS patienter udviser væsentligt forringede resultater ved CPET på 2. dagen (Ref 2 og 3)

Mekanismen bag forringet iltoptagelse hos ME/CFS patienter ved fysisk aktivitet er ikke kendt.

For at kunne fejlsøge i ME/CFS sygdomsmekanismen er det nødvendigt at forstå blodforsyning - og hermed iltforsyning - til musklerne ved fysisk aktivitet. Ved aktivitet vil blodkarrene med iltet blod udvides, så musklerne får mere ilt. Der findes flere mekanismer, der styrer udvidelsen af blodkar. De to hovedaktører er nitric oxide (NO) og endothelium-derived hyperpolarizing factors (EDHFs). Endothelium er betegnelsen for de celler, der dækker blodkarrenes inderside.

EDHF dækker over en gruppe kemiske forbindelser, der deler en fælles mekanisme til at få blodkarrene til at udvidde sig. EDHF kan være metabolitter af fedtsyren arachidonic aic (AA). Enzymerne Cytochrome P450cyp2C9 og CYP2J, der findes i endotheliet danner en række fedtsyrer (fatty acid expocides), der hedder epoxyeicosatrienoic acids (EETs). De kan påvirke endotheliet på forskellig vis gennem kalium ionkanaler, - G Proteiner koblede receptorer og Transient Receptor Potential ion kanaler (TRP). (se Ref 4 og 5 for beskrivelse af mekanismer).

Og nu kommer det spændende! Et forsøg med raske forsøgspersoner har vist, at man kan nedsætte iltoptagelsen ved motion ved samtidig at blokere for dannelse af NO og CYP2C9 produkter.

En inhibering af NO synthase (NOS) eller CY2C9 alene hindrer ikke øget blodtilførsel til musklerne ved motion. Men så gav man de raske forsøgspersoner en infusion af to stoffer, sulfaphenazole og L-NMMA, der henholdsvis blokerer for CYP2C9 og NOS. Hermed blev blodgennemstrømningen 16% lavere og iltoptagelsen 12% lavere ved motion. (Ref 6).

Et forsøg med mus understøtter iagttagelsen af, at blokering af begge systemer nedsætter blodgennemstrømning ved flow-medieret påvirkning, dvs ved motion. Ion kanalen TRPV4 er involveret i flow-medieret vasodilation (karudvidelse). Forskere frembragte mus uden denne ionkanal - såkaldte TRPV4^-/^-  mus. Både NO og EDHF medieret udvidelse af små arterier var nedsat, så der kun var omkring 50% flow induceret udvidelse tilbage. (Ref 7)

Mit spørgsmål er - kan både NO og EDHF medieret karudvidelse være kompromitteret hos ME/CFS patienter?

De norske forskere Fluge og Mella har fremsat en hypotese om manglende NO produktion hos ME/CFS patienter. NO produktion via endothelial NOS er lokaliseret til caveolaen, som er en "lille hule" i endothel-cellen. EDHF signallering menes også at foregå vis caveolaen (se ref 5 og 8 for beskrivelse af mekanismer).

Der er mange komponenter i og omkring caveolaen og endotheliet, som kan være dysregulerede - eNOS, CYP2C, TRPs, Caveolin-1, shuttling af connexiner, dannelse af gap junctions og omsætning af metabolitter som EETs, dvs omsætning af fedtsyrer.

Så, HVIS ME er en autoimmun sygdom, og HVIS et autoimmunt angreb påvirker endothelium / caveolae - hvad er det autoimmune angreb rettet mod? Der er påvist autoantistoffer mod adrenerge og muscarine receptorer hos ME/CFS patienter (ref 9), men jeg gætter på, at vi mangler at afsløre et eller flere autoantistoffer.

ME/CFS patienter har også flere dysfunktioner ud over nedsat iltoptagelse, f.eks. kemikalieoverfølsomhed (multiple chemical sensitivity - MCS). Og proteom analyse af ME/CFS patienerts spinalvæske har vist dysregulering i stiveje til neurologiske funktioner.

Sidstnævnte studie har man arbejdet videre med. På Invest in ME konferencen i maj fremlagde professor Jonas Bergquist en ny hypotese: "ME/CFS could be related to a general glycoprotein disorder and lipid dysregulation."

Dysreguleret fedtsyreomsætning er interessant, fordi MCS patienter har udpræget ændringer i fedtsyrene i cellemembranen fra røde blodlegemer. Der mangler langkædede polyumættede fedtsyrer (Ref 10)

PUFA, P450 metabolitter (f.eks. EETs) og andre fedtsyrer anvendes som endogene ligander til inhibering af T-type Calcium ion-kanaler (Ref 11). Nogle typer af sådanne bioaktive lipider kan påvirke TRPs i sensoriske neuroner, og kan muligvis tilbyde en forklaring på nogle ME/CFS symptomer.

Et autoimmunt angreb på "noget", der påvirker lipidomsætning kan således måske forklare både dysreguleret endothelium / caveolae og hermed iltoptagelse, MCS og neurologiske forstyrrelser.

Der er rapporteret om øget forekomst af autoantistoffer mod tyreoperoxidase (anti-TPO) hos ME/CFS patienter. (Ref 9). Og en undersøgelse har vist, at ca. 25% af MCS patienterne har thyrodeaproblemer - heraf var 11,8% autoimmun thyroditis (Ref 10).

Mit spørgsmåle er - om det er muligt, at der er sket epitop spredning, så både TPO og enzymer i lipidomsætning er under autoimmunt angreb?

Referencer:

1. IOM rapport: ”Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Redefining an Illness.” www.iom.edu/MECFS  http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=19012 Kort oversigt: http://www.iom.edu/~/media/Files/Report%20Files/2015/MECFS/MECFS_ReportBrief.pdf
2. Betsy A Keller , John Luke Pryor and Ludovic Giloteaux. “Inability of Myalgic encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO₂peak indicates functional impairment” Journal of Translational Medicine 2014, 12:104  doi:10.1186/1479-5876-12-104  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/104
3. Ruud CW Vermeulen and Ineke WG Vermeulen van Eck. “Decreased Oxygen Extraction during Cardiopulmonary Exercise Test in patients with Chronic Fatigue Syndrome” Journal of Translational Medicine 2014, 12:20  doi:10.1186/1479-5876-12-20  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/20
4. Campbell og leming. Epoxyeicosatrienoic Acids and Endothelium. Dependent Responses. Pflugers Arch 2010 May, 459(6), 881-895.
5. Ellinsworth et al. Endothelial control of vasodilation: integration of myendothelial microdomain signalling and modulation by epoxyeicosatrienoic acids. Pfluger Arch - Eur J Physiol (2014) 466,389-405
6. Hilling et al. Cytochrome P450 2C9 plays an important role in the regulation of exercise induced skeletal muscle bloodflow and oxygen uptake in humans. J Physiol 2003, 546.1, 307-314.
7. Mendoza et al. TRPV4-mediated endothelial Ca²⁺ influx and vasodilation in response to shear stress. Am J Phusiol Heart Circ Physiol. 2010 Feb 298(2):H466-H476.
   
8. Cavealae, caveolin and control af vascular tone: Nitric oxide (NO) and endothelium derived hyperpolarizing factor (EDHF) regulation.
9. Madlen et al.: Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain, Behavior, and Immunity. doi:10.1016/j.bbi.2015.09.013
10. De Luca et al: Biological difinition of multiple chemical sensitivity from redox state and cytokine profiling and not from polymorphisms of xenobioticmetabolizing enzymes. Toxicology and applied Pharmacology 248(2010) 285 - 292
11. Chemin et al: Modulation of T-type calcium channels by bioactive lipids. Pfügers Arch - Eur J Physiol (2014) 466:689-700