KIRREL3, TNK2, PRUNE1, TPH2 og SLC6A4 er involveret i ME sygdomsmekanismen

Pihur og kolleger har udpeget 11 gener, der har betydning for ME sygdomsmekanismen (tabel 4 i ref 1):

• WASF3 = WAVE3
• NUP98
• PRUNE = PRUNE1
• KIRREL (Der findes flere KIRREL'er. KIRREL3 er nævnt i tabel 1 og 2 i ref 1) 
• TNK2 = ACK1
• EIF3S8 = EIF3C
• HOXA1
• PMS2L5 = PMS2P5
• HDAC7A =  HDAC7
• GRP41 = FFAR3
• MAP3K2

Disse gener er under Pihur's analyse sat i releation til TPH2 og SLC6A4, fordi SNPs i disse gener er relateret til ME (se tabel 1 og 2 i ref 1).

Betydningen af WASF3 i ME sygdomsmekanismen er lige blevet afdækket. Øget niveau af WASF3 i muskelceller ødelægger mitokondrie superkomplekser. Dette er associeret med Endoplasmatisk Reticulum (ER) stress. Niveauet af ER stress sensoren PERK (=EIF2AK3) er forhøjet (2).

Så mangler vi at forstå, hvilken rolle de ti andre gener (samt TPH2 og SLC6A4) spiller. I dette indlæg vil jeg gennemgå viden om KIRREL3, TNK2, PRUNE1, TPH2 og SLC6A4. Men først lidt basisviden.

Basisviden

ER sørger for foldning og kvalitetskontrol af proteiner. Ved motion ophobes misfoldede proteiner i muskelcellerne. Dette udløser ER stress, som cellerne imødekommer med en "oprydningsproces", der kaldes unfolded protein response (UPR). Den midlertidige tilstand af ER stress ved motion er normalt, men ved kronisk ER stress (som påvist i ME) vil der ske tab af muskelceller (3).

Reparation af muskler efter beskadigelse (4, 5, 6):

• Muskler indeholder hvilende satellitceller, som er et forstadie til rigtige muskelceller.
• Når muskler bliver beskadigede aktiveres satellitcellerne og modnes til myoblaster, der hver indeholder én cellekerne.
• Myoblaster udvikles videre til myocytter, der har en aflang form.
• Flere myocytter fusioneres til en myotube indeholdende mange cellekerner.
• Det er vigtigt, at cellekernerne bliver placeret korrekt i myotuberne.
• Placering af cellekerner er reguleret af CDC42.

Den neuromuskulære junction (NMJ) forbinder motorneuroner med muskler, således at elektriske signaler fra nervesystemet kan inducere muskelsammentrækninger. Der er en stor samling af cellekerner i muskelfibrene under NMJ, hvilket har betydning for NMJ's funktion. NMJ og satellitcellerne arbejder sammen. Hvis der mangler satellitceller vil det påvirke vedligehold af NMJ. Satellitcelle dysfunktion er involveret i flere neuromuskulære sygdomme (7).

Satellitcellers regenerative evne vedligeholdes af mitokondriers påvirkning af metabolismen og af mitofagi (8).

PERK og UPR regulerer satellitcelle medieret muskel regeneration (9).

KIRREL3

KIRREL3 hos bananfluer under udvikling er involveret i myoblast fusion. Og forskellige varianter af KIRREL3 findes i muskler hos mennesker (10).

KIRREL3 proteinet hos mus regulerer de morfologiske ændringer af myoblaster, der er nødvendige for den senere fusion til myotuber med mange cellekerner. KIRREL3 kan betegnes som et myoblast adhesions molekyle. Det er rimeligt at antage, at KIRREL3 proteinet har samme funktion hos mennesker (11).

TNK2

TNK2 er en tyrosine kinase, der kan regulere en række proteiner. TNK2 regulerer CDC42 aktivitet. CDC42 har betydning for musklers evne til at regenerere, idet CDC42 er involveret i cellekernernes placering i både myoblaster og andre celletyper (5, 6, 7).

I kræftceller kan TNK2 aktiverer ATP syntase F1 subunit alfa (= ATP5F1A = ATP5A). Herved øges stabiliteten af ATP syntase (= mitokondrie kompleks V) (12).

ME forskning har vist, at kompleks V arbejder ineffektivt (13).

I NK celler fra ME patienter blev ekspression af kinase gener undersøgt. TNK2 havde den  mest nedregulerede ekspression (mindste p-værdi) (tabel 3 i ref 14).

PRUNE1

PRUNE1 stimulerer vækst af knoglemarvs kræftceller ved at stimulere purin metabolismen, purin syntese enzymer og mitokondrie funktion (15).

Dysreguleret purin metabolisme er flere gange blevet påvist i ME (f.eks. i ref 16 og 17).

PRUNE1 mutation er forbundet med neuromuskulære symptomer og påvirkning af motorneuroner (18).

PRUNE1 ekspression er opreguleret i aktiverede satellitceller fra mus (figur 3 i ref 7).

TPH2 og SLC6A4

Serotonin (=5-hydroxytryptamine, 5-HT) er bedst kendt som neurotransmitter, men har også andre funktioner.

TPH2 (=tryptofan hydroxylase 2) katalyserer det første trin i syntese af serotonin.

SLC6A4 (=5-HTT = SERT) transporterer serotonin og kaldes også for 5-HT transporter.

HTR2A (= 5-HT2A) og HTR2B (= 5-HT2B) er serotonin receptorer.

Anthony Yasmann har i en doktorgrad afhandling gjort rede for serotonins rolle i reparation af muskler. SLC6A4, HTR2A og HTR2B blev påvist i myoblaster. Det blev også påvist, at serotonin er involveret i at øge antallet af myoblaster i en cellekultur (19).

ME puslespilsbrikker

Vi har mitokondrie/superkompleks dysfunktion og ER stress, som ME puslespilsbrikker. Jeg tror, at vi skal have dysregulerede muskel satellitceller med som endnu en brik.

Måske kan satellitceller være med til at forklare endothel dysfunktion hos i ME og ME komorbiditeten POTS? Når muskler bliver beskadigede, bliver de små blodkar også påvirkede. Endothelceller, muskelceller og satellitceller interagerer under regenerationen. Under denne proces er de små blodkar udvidede. Kontrollen med blodkarsammentrækning og blodkarudvidelse fungerer ikke optimalt. Forsøg har vist, at kontrollen først reetableres efter ca. 21 dage efter en skade på det kapillære netværk (20). 

Pihur's artikel indeholder flere "puslespilsbrikker" end de her nævnte. Jeg håber, at ME forskerne er i gang med at nærstudere Pihur og kollegers artikel.

Tidligere blogindlæg om WASF3:

Årsagen til ME patienters motionsintolerance er fundet

https://followmeindenmark.blogspot.com/2023/08/arsagen-til-me-patienters.html

Tidligere blogindlæg om muskel skade:

Increased serum and urine 3-methylhistidine in ME patients
https://followmeindenmark.blogspot.com/2020/03/increased-serum-and-urine-3.html

ME - a failure of inducing exercise tolerance?

https://followmeindenmark.blogspot.com/2020/03/me-failure-of-inducing-exercise.html

Increased plasma N,N,N-trimethyl-L-alanyl-L-proline betaine in ME patients

https://followmeindenmark.blogspot.com/2020/02/increased-plasma-nnn-trimethyl-l-alanyl.html

Referencer

1) Pihur V, Datta S, Datta S. Meta analysis of Chronic Fatigue Syndrome through integration of clinical, gene expression, SNP and proteomic data. Bioinformation. 2011 Apr 22;6(3):120-4. doi: 10.6026/97320630006120. PMID: 21584188; PMCID: PMC3089886.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21584188/

2) Wang PY, Ma J, Kim YC, Son AY, Syed AM, Liu C, Mori MP, Huffstutler RD, Stolinski JL, Talagala SL, Kang JG, Walitt BT, Nath A, Hwang PM. WASF3 disrupts mitochondrial respiration and may mediate exercise intolerance in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 22;120(34):e2302738120. doi: 10.1073/pnas.2302738120. Epub 2023 Aug 14. PMID: 37579159; PMCID: PMC10450651.2) 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37579159/

3) Marafon BB, Pinto AP, Ropelle ER, de Moura LP, Cintra DE, Pauli JR, da Silva ASR. Muscle endoplasmic reticulum stress in exercise. Acta Physiol (Oxf). 2022 May;235(1):e13799. doi: 10.1111/apha.13799. Epub 2022 Feb 21. PMID: 35152547.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35152547/

4) Rodríguez-Fdez S, Bustelo XR. Rho GTPases in Skeletal Muscle Development and Homeostasis. Cells. 2021 Nov 2;10(11):2984. doi: 10.3390/cells10112984. PMID: 34831205; PMCID: PMC8616218.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34831205/

5) McNally EM, Demonbreun AR. Resealing and rebuilding injured muscle. Science. 2021 Oct 15;374(6565):262-263. doi: 10.1126/science.abm2240. Epub 2021 Oct 14. PMID: 34648349; PMCID: PMC9112225.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34648349/

6) Cadot B, Gache V, Gomes ER. Moving and positioning the nucleus in skeletal muscle - one step at a time. Nucleus. 2015;6(5):373-81. doi: 10.1080/19491034.2015.1090073. PMID: 26338260; PMCID: PMC4915500.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26338260/ 

7) Ganassi M, Zammit PS. Involvement of muscle satellite cell dysfunction in neuromuscular disorders: Expanding the portfolio of satellite cell-opathies. Eur J Transl Myol. 2022 Mar 18;32(1):10064. doi: 10.4081/ejtm.2022.10064. PMID: 35302338; PMCID: PMC8992676.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35302338/

8) Hong X, Isern J, Campanario S, Perdiguero E, Ramírez-Pardo I, Segalés J, Hernansanz-Agustín P, Curtabbi A, Deryagin O, Pollán A, González-Reyes JA, Villalba JM, Sandri M, Serrano AL, Enríquez JA, Muñoz-Cánoves P. Mitochondrial dynamics maintain muscle stem cell regenerative competence throughout adult life by regulating metabolism and mitophagy. Cell Stem Cell. 2022 Sep 1;29(9):1298-1314.e10. doi: 10.1016/j.stem.2022.07.009. Epub 2022 Aug 22. Erratum in: Cell Stem Cell. 2022 Oct 6;29(10):1506-1508. PMID: 35998641.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35998641/

9) Xiong G, Hindi SM, Mann AK, Gallot YS, Bohnert KR, Cavener DR, Whittemore SR, Kumar A. The PERK arm of the unfolded protein response regulates satellite cell-mediated skeletal muscle regeneration. Elife. 2017 Mar 23;6:e22871. doi: 10.7554/eLife.22871. PMID: 28332979; PMCID: PMC5391206.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28332979/

10) Durcan PJ, Conradie JD, Van deVyver M, Myburgh KH. Identification of novel Kirrel3 gene splice variants in adult human skeletal muscle. BMC Physiol. 2014 Dec 9;14:11. doi: 10.1186/s12899-014-0011-3. PMID: 25488023; PMCID: PMC4269076.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25488023/

11) Tamir-Livne Y, Mubariki R, Bengal E. Adhesion molecule Kirrel3/Neph2 is required for the elongated shape of myocytes during skeletal muscle differentiation. Int J Dev Biol. 2017;61(3-4-5):337-345. doi: 10.1387/ijdb.170005eb. PMID: 28621431.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28621431/

12) Chouhan S, Sawant M, Weimholt C, Luo J, Sprung RW, Terrado M, Mueller DM, Earp HS, Mahajan NP. TNK2/ACK1-mediated phosphorylation of ATP5F1A (ATP synthase F1 subunit alpha) selectively augments survival of prostate cancer while engendering mitochondrial vulnerability. Autophagy. 2023 Mar;19(3):1000-1025. doi: 10.1080/15548627.2022.2103961. Epub 2022 Jul 27. PMID: 35895804; PMCID: PMC9980697.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35895804/

13) Missailidis D, Annesley SJ, Allan CY, Sanislav O, Lidbury BA, Lewis DP, Fisher PR. An Isolated Complex V Inefficiency and Dysregulated Mitochondrial Function in Immortalized Lymphocytes from ME/CFS Patients. Int J Mol Sci. 2020 Feb 6;21(3):1074. doi: 10.3390/ijms21031074. PMID: 32041178; PMCID: PMC7036826.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32041178/

14) Chacko A, Staines DR, Johnston SC, Marshall-Gradisnik SM. Dysregulation of Protein Kinase Gene Expression in NK Cells from Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis Patients. Gene Regul Syst Bio. 2016 Aug 28;10:85-93. doi: 10.4137/GRSB.S40036. PMID: 27594784; PMCID: PMC5003121.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27594784/

15) Xu J, Wang Y, Li P, Chen C, Jiang Z, Wang X, Liu P. PRUNE1 (located on chromosome 1q21.3) promotes multiple myeloma with 1q21 Gain by enhancing the links between purine and mitochondrion. Br J Haematol. 2023 Sep 4. doi: 10.1111/bjh.19088. Epub ahead of print. PMID: 37666675.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37666675/

16) McGregor NR, Armstrong CW, Lewis DP, Gooley PR. Post-Exertional Malaise Is Associated with Hypermetabolism, Hypoacetylation and Purine Metabolism Deregulation in ME/CFS Cases. Diagnostics (Basel). 2019 Jul 4;9(3):70. doi: 10.3390/diagnostics9030070. PMID: 31277442; PMCID: PMC6787670.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277442/

17) Germain A, Giloteaux L, Moore GE, Levine SM, Chia JK, Keller BA, Stevens J, Franconi CJ, Mao X, Shungu DC, Grimson A, Hanson MR. Plasma metabolomics reveals disrupted response and recovery following maximal exercise in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. JCI Insight. 2022 May 9;7(9):e157621. doi: 10.1172/jci.insight.157621. PMID: 35358096; PMCID: PMC9090259.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35358096/

18) Okur D, Daimagüler HS, Danyeli AE, Tekgül H, Wang H, Wunderlich G, Çırak S, Yiş U. Bi-allelic mutations in PRUNE lead to neurodegeneration with spinal motor neuron involvement and hyperCKaemia. Turk J Pediatr. 2019;61(6):931-936. doi: 10.24953/turkjped.2019.06.015. PMID: 32134588.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32134588/

19) Anthony Yasmann: From receptor to organ: Serotonin's interaction with the 5-HT1B receptor and its role in skeletal muscle repair. Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Ludwig-Maximilians-Universität München. 2021. Arbejdet blev udført ved Pasteur Instituttet i Frankrig.

https://edoc.ub.uni-muenchen.de/28019/1/Yasmann_Anthony.pdf

20) Pepe GJ, Albrecht ED. Microvascular Skeletal-Muscle Crosstalk in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2023 Jun 21;24(13):10425. doi: 10.3390/ijms241310425. PMID: 37445602; PMCID: PMC10341943.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37445602/