Mitokondrieproteiner i ME

Vi forstår endnu ikke mitokondriernes rolle i ME sygdoms-mekanismen. Mitokondrieproteiner dukker sporadisk op i ME forskningen. Lad os se om disse mitokondrie påvirkninger danner et samlet billede, som kan lede os på sporet af hvad der foregår i ME sygdomsmekanismen.

I studiet af DNA methyleringer på CD4⁺ - T celler fra ME patienter, er to gener, OXA1L og FTSJ2, henholdsvis hypo- og hypermethyleret. Generne koder proteiner, der anvendes af mitokondrierne (1).

En tommelfingerregel er, at hypomethylering af et gen er forbundet med øget transkription, og hypermethylering er en nedregulering af genet. Virkeligheden er mere kompliceret, idet methyleringens placering er afgørende for påvirkningen af genet. Som udgangspunkt må vi nøjes med at sige, at generne er epigenetisk ændrede hos ME patienter i forhold til raske kontrolpersoner.

OXA1L
I mitokondriernes membraner bygges de respiratoriske komplekser OXPHOS, der søger for, at cellen kan danne energimolekylerne ATP. Del-komponenter til OXPHOS komplekserne kodes af DNA fra cellekernen og fra mitokondriernes eget DNA. Når del-komponenterne er produceret, skal de bygges ind i mitokondriemembranerne og blive til OXPHOS komplekser. OXA1L har en vigtig rolle i OXPHOS byggeprocessen (2).

OXA1L interagerer også med mitokondrie ribosomerne, dvs proteinet er knyttet til translationen. Den tilknytning er relateret til den respiratoriske funktion.

Af genecards.org STRING interaction network kan man se de nærmeste proteiner, som OXA1L interagerer med. Nogle af disse OXA1L-samarbejdspartnere dukker også op i ME forskningen:

MRPL23, er mitochondrial ribosomal protein L23, og har øget genekspression hos ME patienter i tre studier (3, 4, 5).

ATP5G2, en ATP synthase knyttet til de respiratoriske komplekser. Genet er hypermethyleret (TSS1500) i et studie (6), og hypomethyleret (1stExon) i et andet studie af ME patienter (7).

ATP6V0C, en del komponent i v-ATPasen. Genet er hypermethyleret (body) og flere andre v-ATPase delkomponenter er fundet epigenetisk ændrede hos ME patienter (6).

FTSJ2 = MRM2
FTSJ2 hedder også mitochondrial rRNA methyltransferase 2, MRM2. Proteinet arbejder sammen med MRM3 om dannelse af en mitokondrie-ribosom del-komponent. Hvis man inaktiverer MRM2 og MRM3 i celler forminskes den respiratoriske kapacitet, som en konsekvens af formindsket mitokondrie-translation (8).

Defekt MRM2 vil resultere i MELAS- syndrom lignende symptomer. MELAS = mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (9).

MRM2 interagerer med proteinet thyroid adenoma associated (THADA). THADA regulerer balancen mellem energi opbevaring og varme produktion. THADA arbejder sammen med et protein, der hedder SERCA. SERCA regulerer Ca²⁺ ligevægten i cellen (10).

Genet THADA er hypermethyleret (body) hos ME patienter i et studie (6), og hypomethyleret (3'UTR) i et andet studie (7).

MRRF
I to af studierne hvor ME patienterne havde øget genekspression af MRPL23, så man også øget genekspression af mitochondrial ribosome recycling, MRRF (4, 5).

Mitokondrie-ribosomerne genbruges til kontinuerlig OXPHOS-produktion. I et forsøg med raske celler så man, at kunstig nedreulering af MRRF medførte:

• nedsat niveau af samlede OXPHOS-komplekser
• nedsat respiration

Det interessante var, at der var en forsinkelse på flere dage, førend den manglende proteinsyntese manifesterede sig (11).

Spørgsmål er om denne OXPHOS-levering-forsinkelse kan sættes i relation til ME patienters post-exertional-malaise (PEM), som bekendt er et ME-diagnosekriterie. Arbejder ME-celler på højtryk for at levere OXPHOS, og i givet fald - hvorfor?

GFM1

G elongation factor mitochondrial 1 (GFM1) er en mitokondrial translations faktor. Hvis GFM1 bliver nedreguleret resulterer det i OXPHOS mangel, og symptomerne er encephalopathy og multi-system sygdom (12).

Genet GFM1 er hypermethyleret (body) hos ME patienter, og dette er relateret til patienternes livskvalitet (6).

Jeg har ikke fundet alle relevante DNA methyleringer. Dette var blot et lille eksempel på hvad ME forskningen rummer af ikke udnyttet viden.

Referencer:

1. Brenu et al: Methylation profile of CD4+ T cells in CFS/ME. J. Clin Cell Immunol 5, 228
2. Stoldt et al: The inner-mitochondrial distribution of OXA1 depends on the growth conditions and on the availability of substrates. MBOC, 2012, 23.
3. Kaushik et al: Gene expression in PBMC from patients with CFS. J Clin Pathol, 2005, 58
4. Kerr et al: Gene expression subtypes in patients with CFS/ME. JID, 2008, 197.
5. Frampton et al: Assessment of a 44 gene classifier for the evaluation of CFS from PBMC gene expression. Plos one, 2011, 6, 3.
6. de Vega et al: Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in ME/CFS. BMC Medical Genomics, 2017, 10, 11.
7. Trivedi et al: Identification of ME/CFS - associated DNA methylation patterns. Plos One 2018, 13, 7.
8. Rorbach et al: MRM2 and MRM3 are involved in biogenesis of the large subunit of the mitochondrial ribosome. Mol Biol Cell, 2014, 25, 17.
9. Garone et al: Defective MRM2 causes MELAS-like clinical syndrome. Hum Mol Genet, 2017, 26, 21.
10. Moraru et al: THADA regulates the organismal balance between energy storage and heat production. Dev Cell, 2017, 41, 1.
11. Rorbach et al: The human mitochondrial ribosome recycling factor is essential for cell viability. Nucleic Acids Research, 2008, 36, 18.
12. Simon et al: Activation of a cryptic slice site in the mitochondrial elongation factor GFM1 causes combined OXPHOS deficiency.  Mitochondrion 2017, 34.