Kan autoimmunt angreb påvirke lipidomsætning og iltoptagelse hos ME patienter?

De amerikanske sundhedsmyndigheder fik igennem Institute of Medicine 15 eksperter til at gennemgå 9,112 artikler om ME/CFS. Det blev til det der nu kaldes IOM-rapporten. (Ref 1)

IOM-rapporten angiver, at post exertional malaise (PEM) er en central sygdomsmekanisme ved ME/CFS, og at PEM derfor bør anvendes som et diagnostisk kriterium. IOM-rapporten henviser til studier, hvor PEM er målt objektivt. Der anvendes kardiopulmonær motionstest (cardiopulmonary exercise testing - CPET) to dage i træk. ME/CFS patienter udviser væsentligt forringede resultater ved CPET på 2. dagen (Ref 2 og 3)

Mekanismen bag forringet iltoptagelse hos ME/CFS patienter ved fysisk aktivitet er ikke kendt.

For at kunne fejlsøge i ME/CFS sygdomsmekanismen er det nødvendigt at forstå blodforsyning - og hermed iltforsyning - til musklerne ved fysisk aktivitet. Ved aktivitet vil blodkarrene med iltet blod udvides, så musklerne får mere ilt. Der findes flere mekanismer, der styrer udvidelsen af blodkar. De to hovedaktører er nitric oxide (NO) og endothelium-derived hyperpolarizing factors (EDHFs). Endothelium er betegnelsen for de celler, der dækker blodkarrenes inderside.

EDHF dækker over en gruppe kemiske forbindelser, der deler en fælles mekanisme til at få blodkarrene til at udvidde sig. EDHF kan være metabolitter af fedtsyren arachidonic aic (AA). Enzymerne Cytochrome P450cyp2C9 og CYP2J, der findes i endotheliet danner en række fedtsyrer (fatty acid expocides), der hedder epoxyeicosatrienoic acids (EETs). De kan påvirke endotheliet på forskellig vis gennem kalium ionkanaler, - G Proteiner koblede receptorer og Transient Receptor Potential ion kanaler (TRP). (se Ref 4 og 5 for beskrivelse af mekanismer).

Og nu kommer det spændende! Et forsøg med raske forsøgspersoner har vist, at man kan nedsætte iltoptagelsen ved motion ved samtidig at blokere for dannelse af NO og CYP2C9 produkter.

En inhibering af NO synthase (NOS) eller CY2C9 alene hindrer ikke øget blodtilførsel til musklerne ved motion. Men så gav man de raske forsøgspersoner en infusion af to stoffer, sulfaphenazole og L-NMMA, der henholdsvis blokerer for CYP2C9 og NOS. Hermed blev blodgennemstrømningen 16% lavere og iltoptagelsen 12% lavere ved motion. (Ref 6).

Et forsøg med mus understøtter iagttagelsen af, at blokering af begge systemer nedsætter blodgennemstrømning ved flow-medieret påvirkning, dvs ved motion. Ion kanalen TRPV4 er involveret i flow-medieret vasodilation (karudvidelse). Forskere frembragte mus uden denne ionkanal - såkaldte TRPV4^-/^-  mus. Både NO og EDHF medieret udvidelse af små arterier var nedsat, så der kun var omkring 50% flow induceret udvidelse tilbage. (Ref 7)

Mit spørgsmål er - kan både NO og EDHF medieret karudvidelse være kompromitteret hos ME/CFS patienter?

De norske forskere Fluge og Mella har fremsat en hypotese om manglende NO produktion hos ME/CFS patienter. NO produktion via endothelial NOS er lokaliseret til caveolaen, som er en "lille hule" i endothel-cellen. EDHF signallering menes også at foregå vis caveolaen (se ref 5 og 8 for beskrivelse af mekanismer).

Der er mange komponenter i og omkring caveolaen og endotheliet, som kan være dysregulerede - eNOS, CYP2C, TRPs, Caveolin-1, shuttling af connexiner, dannelse af gap junctions og omsætning af metabolitter som EETs, dvs omsætning af fedtsyrer.

Så, HVIS ME er en autoimmun sygdom, og HVIS et autoimmunt angreb påvirker endothelium / caveolae - hvad er det autoimmune angreb rettet mod? Der er påvist autoantistoffer mod adrenerge og muscarine receptorer hos ME/CFS patienter (ref 9), men jeg gætter på, at vi mangler at afsløre et eller flere autoantistoffer.

ME/CFS patienter har også flere dysfunktioner ud over nedsat iltoptagelse, f.eks. kemikalieoverfølsomhed (multiple chemical sensitivity - MCS). Og proteom analyse af ME/CFS patienerts spinalvæske har vist dysregulering i stiveje til neurologiske funktioner.

Sidstnævnte studie har man arbejdet videre med. På Invest in ME konferencen i maj fremlagde professor Jonas Bergquist en ny hypotese: "ME/CFS could be related to a general glycoprotein disorder and lipid dysregulation."

Dysreguleret fedtsyreomsætning er interessant, fordi MCS patienter har udpræget ændringer i fedtsyrene i cellemembranen fra røde blodlegemer. Der mangler langkædede polyumættede fedtsyrer (Ref 10)

PUFA, P450 metabolitter (f.eks. EETs) og andre fedtsyrer anvendes som endogene ligander til inhibering af T-type Calcium ion-kanaler (Ref 11). Nogle typer af sådanne bioaktive lipider kan påvirke TRPs i sensoriske neuroner, og kan muligvis tilbyde en forklaring på nogle ME/CFS symptomer.

Et autoimmunt angreb på "noget", der påvirker lipidomsætning kan således måske forklare både dysreguleret endothelium / caveolae og hermed iltoptagelse, MCS og neurologiske forstyrrelser.

Der er rapporteret om øget forekomst af autoantistoffer mod tyreoperoxidase (anti-TPO) hos ME/CFS patienter. (Ref 9). Og en undersøgelse har vist, at ca. 25% af MCS patienterne har thyrodeaproblemer - heraf var 11,8% autoimmun thyroditis (Ref 10).

Mit spørgsmåle er - om det er muligt, at der er sket epitop spredning, så både TPO og enzymer i lipidomsætning er under autoimmunt angreb?

Referencer:

1. IOM rapport: ”Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Redefining an Illness.” www.iom.edu/MECFS  http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=19012 Kort oversigt: http://www.iom.edu/~/media/Files/Report%20Files/2015/MECFS/MECFS_ReportBrief.pdf
2. Betsy A Keller , John Luke Pryor and Ludovic Giloteaux. “Inability of Myalgic encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO₂peak indicates functional impairment” Journal of Translational Medicine 2014, 12:104  doi:10.1186/1479-5876-12-104  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/104
3. Ruud CW Vermeulen and Ineke WG Vermeulen van Eck. “Decreased Oxygen Extraction during Cardiopulmonary Exercise Test in patients with Chronic Fatigue Syndrome” Journal of Translational Medicine 2014, 12:20  doi:10.1186/1479-5876-12-20  http://www.translational-medicine.com/content/12/1/20
4. Campbell og leming. Epoxyeicosatrienoic Acids and Endothelium. Dependent Responses. Pflugers Arch 2010 May, 459(6), 881-895.
5. Ellinsworth et al. Endothelial control of vasodilation: integration of myendothelial microdomain signalling and modulation by epoxyeicosatrienoic acids. Pfluger Arch - Eur J Physiol (2014) 466,389-405
6. Hilling et al. Cytochrome P450 2C9 plays an important role in the regulation of exercise induced skeletal muscle bloodflow and oxygen uptake in humans. J Physiol 2003, 546.1, 307-314.
7. Mendoza et al. TRPV4-mediated endothelial Ca²⁺ influx and vasodilation in response to shear stress. Am J Phusiol Heart Circ Physiol. 2010 Feb 298(2):H466-H476.
   
8. Cavealae, caveolin and control af vascular tone: Nitric oxide (NO) and endothelium derived hyperpolarizing factor (EDHF) regulation.
9. Madlen et al.: Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain, Behavior, and Immunity. doi:10.1016/j.bbi.2015.09.013
10. De Luca et al: Biological difinition of multiple chemical sensitivity from redox state and cytokine profiling and not from polymorphisms of xenobioticmetabolizing enzymes. Toxicology and applied Pharmacology 248(2010) 285 - 292
11. Chemin et al: Modulation of T-type calcium channels by bioactive lipids. Pfügers Arch - Eur J Physiol (2014) 466:689-700