Sider

fredag den 11. september 2015

ME, Kolde fødder, nNOS og TRPA1

I dette blogindlæg vil jeg forene ME patienters kolde fødder med Fluge og Mella´s nitrogen oxide (NO)-mangel hypotese (Ref 1 og 2) med Griffith University`s ME-genforskning (Ref 3) og med solid basisforskning fra Kings College, London (Ref 4).

Undersøgelser af blodgennemstrømning i hjernen hos ME patienter viser dysregulering, nogle forskere har fremsat hypoteser om forstyrret blodtilførsel til muskler, og så er ”kredsløbslidelsen” POTS en meget udbredt ko-morbiditet til ME.

Men lad os tage udgangspunkt i noget så enkelt og let observerbart som – kolde fødder. Når en ME patient let får kolde fødder og ikke kan få varmen tilbage ved at tage uldsokker og støvler på og gå rundt indendørs, så er der noget galt. Hos et rask menneske vil den øgede blodcirkulation fra bevægelse og isolation af fødderne rimeligt hurtigt reetablere varmen i fødderne. Nu er kolde fødder langt fra det værste ME symptom, men vi har et symptom, som vi kan hente information fra.

TRPA1 er nødvendig for at få varme i fødderne.

Forskere fra Kings College har undersøgt det vaskulære respons til kulde i forsøg med mus. Den normale reaktion er, at blodkar og omkringliggende muskulatur (vascular smooth muscle cells – VSMC) trækker sig sammen i kulde, så man kan holde varmen. Så skal VSMC afslappes og blodkar udvides ved varme, så blodforsyningen igen øges. Forskere fandt ud af, at ionkanalen Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1) indgik i både karsammentrækning (vasoconstriction) og karudvidelse (vasodilation) i deres forsøg.

TRPA1 indgår i mange forskellige processer i kroppen. I dette tilfælde fungerer TRPA1 som en kulde-sensor, der sørger for vasoconstriction. Den biokemiske proces er, at TRPA1 er kædet sammen med dannelse af superoxid, der aktiverer α2c-adrenoreceptorer, der sørger for sammentrækning af VSMC via Rho-kinase-mediated myosin light chain (MLC) activation signalling pathway.

Når kulde har medført et vasoconstrictor respons, er der efterfølgende brug for et vasodilator respons. TRPA1 er også involveret her. TRPA1 findes i sensoriske neuroner og sammen med neuropeptider og NO dannet af neuronal nitric oxide synthase (nNOS) frembringes vasodilationen. Se figur 5 side 9 i Ref 4.

Kings College studie er det første til at vise en sammenhæng mellem NO fra nNOS og TRPA1 i vasodilatoriske respons.

Hypotese om dysreguleret nNOS og eNOS hos ME patienter.

Fluge og Mella fra Haukeland Universitet i Bergen har en hypotese om dysreguleret NO via eNOS og nNOS. (Ref 1) De har anekdotiske beretninger om NO donor virker på ME patienter. (Ref 2)

SNPs i TRPs hos ME patienter.

Griffith University i Australien har påvist single nucleotid polymorphisms i TRPM3, TRPC4 og TRPA1. Det er små genetiske variationer. Det er ikke påvist, om det har betydning, men studiet er et fingerpeg om, at man skal lede efter ME sygdomsmekanisme i biokemiske processor, der involverer disse TRPs. (Ref 3)

Tampen brænder.

Vi har således ME patientsymptomer, en detaljeret beskrevet biokemisk proces og ME forskning, der peger ned i den proces og afslører mulig dysfunktion.
Enhver kropslig proces er et indviklet netværk af kædereaktioner, hvor 100vis af proteiner indgår. Et enkelt dysreguleret protein kan have dominoeffekt på flere forskellige processer. Men når man kan forene flere iagttagelser, så er det en god idé at lege ”tampen brænder” efter ME sygdomsmekanismen i nærheden af disse biokemiske stiveje.

Referencer:

Ref 1. B-lymfocytt deplesjon og sykdomsmekanismer ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encephalopat; Øystein Fluge, Olav Mella 26.11.2013 PP-præsentation.

Ref 2. European Patent Application EP 2 805 730 A1 Nitric oxide donor for the treatment of Chronic Fatigue Syndrome.

Ref 3. Examination of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in Transient Receptor Potential (TRP); ion Channel in Chronic Fatigue Syndrome Marshall-Gradisnik et al doi: 10.4137/III525247.

Ref 4. TRPA1 is essential for the vascular response to environmental cold exposure. Aubdool A.A. et al Nat. Commun 5:5732 doi: 10.10381 ncomms 6732 (2014).

Ingen kommentarer:

Send en kommentar

Bemærk! Kun medlemmer af denne blog kan sende kommentarer.