Sider

mandag den 30. december 2013

Opmærksomhed på vaccine skader – har vi lært noget?

Vaccination er en genial opfindelse, som har reddet mange menneskeliv. Men medaljen har en bagside. Historien har gang på gang vist, at i kølvandet på større vaccinationsrunder, opstår der en række sager med bivirkninger, hvoraf et lille antal er meget alvorlige.

Efterhånden som forskningen skrider fremad afdækkes mekanismerne bag disse fænomener. Og herved kan der gøres mere for både at forebygge og helbrede/lindre vaccinationsskader og de sygdomme, som kan udløses af vaccinen.

Det er kendt viden, at autoimmune sygdomme kan udløses efter en alvorlig infektion eller efter en vaccination. Herudover er genetisk disposition for sygdommen også en faktor.

Et frisk eksempel på dette er sygdommen narkolepsi:

Narkolepsi er nu bekræftet til at være en autoimmun sygdom. Forskerne har fundet en bestemt type immunceller, der retter deres angreb mod nerveceller i hjernen.

Genetisk disponerede mennesker kan udvikle sygdommen efter infektion eller efter vaccination. Læs enten den engelske artikel:

Narcolepsy confirmed as autoimmune disease

eller den danske på videnskab.dk

Endelig kom svaret: Derfor får man narkolepsi

Som det fremgår af artiklerne er der sammenhæng mellem narkolepsi og vaccinen mod svineinfluenza.

Men hvordan var det da mistanken om sammenhæng mellem narkolepsi og vaccine opstod? Jeg fandt en udmelding fra Sundhedsstyrelsen 18. februar 2011, Mulig sammenhæng mellem narkolepsi og influenzavaccinen Pandemrix® kræver yderligere undersøgelser:

”… Vi har ikke haft indberetninger om narkolepsi i Danmark, ligesom der ikke har været en øget indberetning af narkolepsi uden for Norden. I Canada, hvor Pandemrix® har været anvendt i stort omfang, har der heller ikke været en stigning i indberetning af bivirkningen narkolepsi.

På nuværende tidspunkt kan der derfor ikke drages nogen konklusioner, og derfor forslås der ikke ændringer til anbefalingerne for brug af Pandemrix®.”


I dag ved vi bedre, men er ”lesson learned?”

Nogle lande og nogle læger reagerer meget hurtig og er tidlige til at se en sammenhæng mellem vacciner og bivirkninger. Jeg fandt en sætning fra den her artikel i the Lancet, Pandemic influenza A H1N1 vaccines and narcolepsy: vaccine safety surveillance in action:

“The lessons learnt emphasise the central role of alert clinicians in reporting of suspected adverse reactions, and the importance of internationally robust postmarketing surveillance strategies as crucial components in future mass immunisation programmes.”

Altså, erfaringerne fremhæver den centrale rolle opmærksomme læger har i indberetning af formodede bivirkninger, og vigtigheden af internationale, solide strategier til overvågning af vaccinationsprogrammer.

Mit spørgsmål er nu – har vi lært noget? Vi er midt i en problematik omkring HPV vaccinen. Vi har nogle danske læger, som har været opmærksomme til at se sammenhæng mellem HPV vaccine skader og mulige autoimmune sygdomme som POTS og måske ME/CFS. Vi har folketingspolitikere, som har taget situationen alvorligt og levet op til deres ansvar. Vi har et overvågningssystem til at opsamle data om vaccinationsskader.

Jeg mangler at se det reelle forskningsarbejde, der skal undersøge om POTS og ME/CFS er autoimmune sygdomme? Og hvad er den genetiske sårbarhed hos de personer, der udvikler disse sygdomme?  Er de arbejdsopgaver sat i gang? Har vi lært noget af historien?


Læs mere:

torsdag den 26. december 2013

Ny viden om hvordan B celler kan aktiveres ved autoimmun sygdom

B celler også kaldet B lymfocytter er en del af immunforsvaret. B celler kan danne antistoffer, som er en særlig type proteiner, immunoglobuliner. Disse immunoglobuliner kan genkende og binde sig til bakterier eller virus. Herved aktiveres andre dele af immunforsvaret, som angriber og eliminerer mikroorganismerne.

Denne mekanisme spiller også en rolle ved autoimmun sygdom. Her er antistoffet fejlagtigt blevet rettet mod kroppens eget væv, og immunforsvaret angriber så dette væv. Der er efterhånden identificeret mange forskellige slags auto-antistoffer i forskellige sygdomme. Disse kan anvendes som biomarkører, dvs. man kan udtage en blodprøve og påvise auto-antistoffet som tegn på sygdommen.

Statens Serum Institut har en liste over de auto-antistoffer, som anvendes som biomarkører til diagnosticering af sygdom:

Autoantistoffer

Efterhånden som forskningen skrider frem, identificeres flere og flere autoantistoffer. Herved kan årsagen til sygdomme afsløres – sygdomme, hvor man ikke tidligere har kendt og forstået sygdomsmekanismen.

Et eksempel på en sygdom, hvor man er ved at finde ud af, at autoantistoffer kan spille en rolle, er Postural ortostatisk takykardi syndrome (POTS). POTS omfatter forstyrrelser i det autonome nervesystem, og man har observeret, at POTS f. eks. kan opstå efter virussygdom eller HPV vaccine. I USA har man hos 10-15% af en gruppe POTS patienter påvist antistoffer mod acetylcholin receptor (ganglionic α3-AChR antibodies). Der er hos nogle POTS patienter også påvist andre autoantistoffer. Læs mere i den norske lægehåndbog: Autonome nevropatier (kroniske).


Regulering af B celler


Regulering af kroppens B celler er meget vigtig. B cellerne skal fungere effektivt, således at infektioner bliver bekæmpet, men B cellerne må ikke komme ud af kontrol og danne auto antistoffer.

På B cellerne findes en receptor, der hedder FcγRIIb (CD32B). Den sørger for at nedregulere dannelsen af immunoglobulin, så immunforsvaret ikke bare ”kører derudaf”.

Der findes flere forskellige slags Fcγ receptorer, som regulerer forskellige slags immunceller. Men indtil nu har man kun kendt til én Fcγ receptor på B celler. Imidlertid har et forskerhold fra University of Alabama at Birmingham opdaget én til Fcγ receptor på B celler. Den hedder FcγRIIc, og den virker aktiverende på B celler. Omkring 15% af verdens befolkning har denne receptor på deres B celler.

Denne genetiske variation – at have en opregulerende receptor på B celler – kan måske give en bedre evne til at bekæmpe infektioner, men således også have den ulempe, at man bliver mere sårbar over for muligheden for at udvikle autoimmun sygdom.

Forskerne bag opdagelsen kunne se, at mennesker med denne receptor producerede flere antistoffer efter vaccination. Ligesom forskerene kunne se, at den genetiske variation havde betydning for risikoen for udvikling af den autoimmune sygdom lupus.

Viden om denne receptor åbner op for, at man kan undersøge om der er sammenhæng til, hvorfor mennesker med autoimmune sygdomme responderer forskelligt på medicin som TNF alfa hæmmere og Rituximab. Og muligheden for at man kan udvikle ”skrædder-syet” behandlinger til patienter på baggrund af deres genetiske B-celle profil.

Læs mere: Newly identified immune receptor may activate B cells in autoimmunity

Forskerne bag opdagelsen har søgt patent for de behandlingsmuligheder opdagelsen bringer med sig: PROCESS FOR REGULATING IMMUNE RESPONSE . Patent application number: 20110268753.

Jeg tænker videre, at det var en oplagt idé at undersøge de unge kvinder, der har fået bivirkninger efter HPV vaccine, for om de har den aktiverende B celle receptor?

Ligesom det kunne være en oplagt mulighed også at undersøge for receptoren hos de ME/CFS patienter, som har fået Rituximab, og de der har prøvet TNF alfa hæmmere. Kunne Fc receptorer forklare forskellen mellem de der responderer, og de der ikke responderer på forskellige typer behandling?

Der er SÅ stor økonomisk og menneskelige gevinst, hvis man kunne finde mere viden til både at forebygge og behandle autoimmune sygdomme. Her er en oplagt mulighed for et forskningsprojekt i B celle regulering.


Yderligere viden:


Den videnskabelige artikel om B celle receptoren:
Allelic-Dependent Expression of an Activating Fc Receptor on B Cells Enhances Humoral Immune Responses

Den store danske, Gyldendals åbne encyklopædi om immunforsvarets celler:
Immunologi

Artikel fra ugeskrift for læger af professor Klaus Bendtzen
Medfødt immunitet, autoimmunitet og autoinflammation

Blog indlæg:
POTS, ME/CFS, HPV vaccine bivirkninger og autoimmunitet

Viden om ganglionic (α3) acetylcholine receptor (AChR):
Autoimmune Autonomic Neuropathy



tirsdag den 24. december 2013

The NO/ONOO cycle - disrupted endothelial caveolae?

Given the focus on endothelial dysfunction (read previous posts) perhaps it is time to take another look at Martin Palls old hypothesis about the NO/ONOO cycle:

Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome as a NO/ONOO- Cycle Disease

Nitric oxide synthase partial uncoupling as a key switching mechanism for the NO/ONOO– cycle

Martin Palls NO/ONOO- cyklus (på dansk/in Danish)

And his latest paper:

The NO/ONOO-Cycle as the Central Cause of Heart Failure


..if there is a peroxynitrite (ONOO- ) problem in ME/CFS – do ME/CFS patients have disrupted endothelial caveolae – as in this paper?

Peroxynitrite Disrupts Endothelial Caveolae Leading to eNOS Uncoupling and Diminished Flow-Mediated Dilation in Coronary Arterioles of Diabetic Patients:

  • Peroxynitrite (ONOO) contributes to coronary microvascular dysfunction in diabetes mellitus (DM).
  • NO-mediated coronary flow-mediated dilatation (FMD) was significantly reduced in DM patients, which was restored by ONOO scavenger.
  • The researchers propose, that ONOO selectively targets and disrupts endothelial caveolae, which contributes to NO synthase uncoupling, hence reduced NO-mediated coronary vasodilation in DM patients.

…and may an ONOO scavenger help ME/CFS patients?


(Remember: Flow-mediated dilatation (FMD) is a test for assessing endothelial dysfunction, and a study, Large and small artery endothelial dysfunction in chronic fatigue syndrome, showed FMD was significantly lower in ME/CFS patients.)

Some ME/CFS patients say vitamin B12 (cobalamin) helps, and others say it makes no difference. I do not know what to believe, but something I do know, is that the biochemistry behind this is very complicated. I found this paper: 

And then there is folic acid and eNOS activity: 

Folic Acid Reverts Dysfunction of Endothelial Nitric Oxide Synthase


...I fear that vitamins alone can't fix the broken cycle in ME/CFS, but let us hang in there and follow the research about it!!! 

I do believe we are getting closer to answers and a treatment!

søndag den 15. december 2013

Endothelial dysfunction and HSP60 antibodies – pieces to the ME/CFS puzzle?

Endothelial dysfunction – ME/CFS

Vascular endothelial dysfunction has been measured directly in ME/CFS patients. This information is from: International Journal of Cardiology, 2012 Feb 9; 154(3):335–6

ME Research UK has described the study here: Large and small artery endothelial dysfunction in chronic fatigue syndrome

This study is indeed interesting, because endothelial dysfunction in ME/CFS patients is also discussed in this presentation from the Research Council of Norway made by Øystein Fluge and Olav Mella from Haukeland University Hospital: B-lymfocytt deplesjon og sykdomsmekanismer ved kronisk utmattelsessyndrom/ myalgisk encephalopati (ME/CFS)


ME/CFS - HSP60

Hsp60 is of  interest in ME/CFS because of this recent study Epitopes of Microbial and Human Heat Shock Protein 60 and Their Recognition in Myalgic Encephalomyelitis:

"When evaluated with 61 other ME and 399 non-ME samples (331 BD, 20 Multiple Sclerosis and 48 Systemic Lupus Erythematosus patients), a peptide from Chlamydia pneumoniae HSP60 detected IgM in 15 of 61 (24%) of ME, and in 1 of 399 non-ME at a high cutoff (p<0.0001). IgM to specific cross-reactive epitopes of human and microbial HSP60 occurs in a subset of ME, compatible with infection-induced autoimmunity."

ME Research UK has described the study here: Immune responses to HSP60


HSP60 - endothelial cells – autoimmunity - inflammation seem to be connected

Modulation of endothelial cell damages by anti-Hsp60 autoantibodies in systemic autoimmune diseases

and

Chlamydia heat shock protein 60 decreases expression of endothelial nitric oxide synthase in human and porcine coronary artery endothelial cells

Endothelial dysfunction and HSP60 antibodies are found in Behçet's disease and Ankylosing spondylitis. Endothelial dysfunction may also be involved in the pathobiology of depression. So, endothelial dysfunction and HSP60 antibodies are not unique for ME/CFS, but perhaps it can help us to put the pieces together and understand the disease.

Let us look at my “pieces to the ME/CFS puzzle”:


ME/CFS - autoimmune thyroiditis – endothelial dysfunction - HSP60

From this German report "Characterization of phenotypic and functional Immune status of patients with Chronic Fatigue Syndrome": Charakterisierung des phänotypischen und funktionellen Immunstatus bei Patienten mit Chronischem Erschöpfungssyndrom, we can read that (my translation):

“Our analyzes have shown that an increased prevalence (approximately 11%) of autoimmune thyroiditis (Hashimoto's thyroiditis) is present in CFS patients. In contrast, the prevalence of autoimmune thyroiditis in the normal population is about 1.5 -2% . This finding suggests involvement of autoimmune processes in the pathogenesis of CFS. It is a primary thyroid hypothyroidism, which belongs to the most common consequences of an autoimmune disease.”

The endothelial dysfunction:

Low-grade systemic inflammation causes endothelial dysfunction in patients with Hashimoto'sthyroiditis

And there is a HSP60 connection:

Elevated blood Hsp60, its structural similarities and cross-reactivity with thyroid molecules, and its presence on the plasma membrane of oncocytes point to the chaperonin as an immunopathogenic factor in Hashimoto's thyroiditis


ME/CFS – POTS – endothelial dysfunction(?) - HSP60

ME/CFS and Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS) are two diseases which very often occur together. One study showed that 27% of ME/CFS patients had POTS. A second study showed that 64% of a group of POTS patients also met the criteria for ME/CFS. Orthostatic intolerance can be a part of an autonomic dysfunction (like POST) is in a study shown to occur in 95% of ME/CFS patients.

Like ME/CFS, POTS is suspected to be an autoimmune disease. In this article, Autoimmunoreactive IgGs against cardiac lipid raft-associated proteins in patients with postural orthostatic tachycardia syndrome, we find (on page 6, table 3) HSPD1 60 kDa heat shock protein as a “suspect” for a possible autoimmune attack.

And links about ME/CFS/POTS, endothelial function and blood flow:

In ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01308099 we find this project: Assessment of Vascular Endothelial Function in Postural Tachycardia Syndrome The hypothesis of the study is: Patients with POTS will have vascular endothelial dysfunction compared with control subjects.

Flow-mediated vasodilation and endothelium function in children with postural orthostatic tachycardia syndrome: In conclusion, augmented Flow Mediated Dilation and abnormal function of vascular endothelium may play an important role in POTS in children.

Decreased microvascular nitric oxide-dependent vasodilation in postural tachycardia syndrome: One variant of postural tachycardia syndrome (POTS), designated low-flow POTS, is associated with decreased peripheral blood flow related to impaired local vascular regulation. The data suggest that flow-dependent nitric oxide release is reduced in low-flow POTS. This may account for local flow regulation abnormalities.



lørdag den 14. december 2013

Caveolae, endothelium and NO production

The Research Council of Norway has this presentation from Øystein Fluge and Olav Mella:

B-lymfocytt deplesjon og sykdomsmekanismer ved kronisk utmattelsessyndrom/ myalgisk encephalopati (ME/CFS)

It is in Norwegian, but page 26 and 28 are in English. 

The hypothesis is about endothelial dysfunction in ME/CFS, and as you can see from page 28 nitric oxide (NO) production in the caveolae is of relevance. 

I have written about Endothelial dysfunction in ME/CFS – and cytochrome CYP2C9, but to find out what is the disease mechanism in ME/CFS, I think we have to learn more about what is going on in the caveolae. Therefore I have searched for some articles about the caveolae and NO production. So, this is not about ME/CFS - this is basic knowledge about caveolae, nitric oxide and nitric oxide synthesis:

Regulation of eNOS in caveolae from: Nitric oxide signaling specificity — the heart of the problem

Caveolins and the regulation of endothelial nitric oxide synthase in the heart

Nitric oxide synthases: regulation and function

Model for TRPC5-mediated feedback of Ca2+ and NO signaling in endothelial cells and attenuation of Ca2+ entry through TRPC6 by NO in smooth muscle cells


And we also need to look into the connection between nitric oxide and the mitochondria: 
Nitric oxide in skeletal muscle: role on mitochondrial biogenesis and function

torsdag den 12. december 2013

ME/CFS - possible disturbance to amino acid and nitrogen metabolism?

Production of nitric oxide (NO) - nitric oxide synthase (NOS)

In my previous post  Endothelial dysfunction in ME/CFS – and cytochrome CYP2C9, we learned from wikipedia, that endothelial dysfunction is commonly associated with decreased NO bioavailability, which is due to impaired NO production by the endothelium and/or increased inactivation of NO by reactive oxygen species.

We can learn more from wikipedia about the production of Nitric oxide (NO) and Nitric oxide synthase:

The endothelium (inner lining) of blood vessels uses NO to signal the surrounding smooth muscle to relax, thus resulting in vasodilation and increasing blood flow.

NO is produced by the three calcium/calmodulin controlled isoenzymes called nitric oxide synthases (NOS), all present in skeletal muscle, but named because of the tissues from where they were first purified (neuronal and endothelial), but all three types of NOS are expressed in the skeletal muscle:
  • Neuronal NOS (nNOS) 
  • Endothelial NOS (eNOS) 
  • Inducible NOS (iNOS) - is mainly expressed during inflammatory responses
NOS generates NO upon the conversion of the amino acid L-arginine to L-citrulline and it is regulated by multiple mechanisms.

Arginine can also be converted to the amino acid ornithine:

arginine + O2  →  citrulline + nitric oxide (NO)
arginine  → ornithine + urea

Further details and fine figures, please, read this article: Enzymes of Arginine Metabolism

What does the litterature have to say about the levels of these amino acids in ME/CFS patients?


Arginine, citrulline and ornithine in ME/CFS patients

From this article NMR metabolic profiling of serum identifies amino acid disturbances in chronic fatigue syndrome we learn:

ME/CFS patients have reduced levels of glutamine and ornithine = possible disturbance to amino acid and nitrogen metabolism

"Identified metabolites that were found to be significantly altered between the groups were subjected to correlation analysis to potentially elucidate disturbed metabolic pathways. Our results showed a significant reduction of glutamine (P=0.002) and ornithine (P<0.05) in the blood of the CFS samples. Correlation analysis of glutamine and ornithine with other metabolites in the CFS sera showed relationships with glucogenic amino acids and metabolites that participate in the urea cycle. This indicates a possible disturbance to amino acid and nitrogen metabolism."

And from this article Levels of Nitric Oxide Synthase Product Citrulline Are Elevated in Sera of Chronic Fatigue Syndrome Patients:

ME/CFS patients have elevated levels of citrulline

"Serum levels of citrulline, a product of nitric oxide synthase activity, were measured in 36 CFS patients and 16 controls to determine whether synthase activity may be elevated in CFS patients. Serum citrulline levels were found to be significantly elevated in CFS patients and, in addition, there was a trend towards higher levels in CFS patients with stronger symptoms. These results provide support for the view that nitric oxide synthase activity tends to be elevated in CFS patients, thus supporting a prediction of the elevated nitric oxide/peroxynitrite theory of CFS etiology."

It would be reallye nice to have these results replicated in a new study - all parameters measured at the same time in the same study! And if someone follow this idea, please look at the NK cells too!

Because of this article Decreased nitric oxide-mediated natural killer cell activation in chronic fatigue syndrome says:  "...These results demonstrate that the L-Arg-induced activation of NK activity is mediated by NO and that a possible dysfunction exists in the NO-mediated NK cell activation in CFS patients."

tirsdag den 10. december 2013

Endothelial dysfunction in ME/CFS – and cytochrome CYP2C9

Endothelial dysfunction in ME/CFS

Vascular endothelial dysfunction has been measured directly in ME/CFS patients. This information is from: International Journal of Cardiology, 2012 Feb 9; 154(3):335–6

ME Research UK has described the study here: Large and small artery endothelial dysfunction in chronic fatigue syndrome :

  • Flow‐mediated dilatation was assessed using ultrasound to measure the percentage increase in brachial artery diameter during the hyperaemia following 5 minutes of ischaemia in 30 ME/CFS patients and 27 healthy controls. 
  • In addition, post‐occlusive reactive hyperaemia was assessed in 9 ME/CFS patients and 9 healthy controls using laser Doppler flowmetry to measure the increase in forearm skin microcirculation after 5 minutes of ischaemia.
  • Flow‐mediated dilatation was significantly lower in the ME/CFS group than in the control group.
  • Post‐occlusive reactive hyperaemia in the forearm microcirculation was also significantly lower in ME/CFS patients.

(Read more about the measurement technique: Measurement of endothelial function by brachial artery flow-mediated vasodilation and Post occlusive reactive hyperemia (PORH))


This study is indeed interesting, because endothelial dysfunction in ME/CFS patients is also mentioned in this presentation from Øystein Fluge from Haukeland University Hospital: B-lymphocyte depletion with Rituximab induction and maintenance in ME/CFS. A multicenter, randomised, double-blinded and placebo-controlled study.

Wikipedia about Endothelial dysfunction:

  • In human vascular diseases, endothelial dysfunction is a systemic pathological state of the endothelium (the inner lining of blood vessels) and can be broadly defined as an imbalance between vasodilating and vasoconstricting substances produced by (or acting on) the endothelium.
  • Endothelial dysfunction can result from and/or contribute to several disease processes, as occurs in hypertension,hypercholesterolaemia, diabetes, septic shock, Behcet's disease, and it can also result from environmental factors, such as from smoking tobacco products and exposure to air pollution
  • Nitric Oxide (NO) reduction is considered the hallmark of endothelial dysfunction. A key and quantifiable feature of endothelial dysfunction is the inability of arteries and arterioles to dilate fully in response to an appropriate stimulus that stimulates release of vasodilators from the endothelium like NO. Endothelial dysfunction is commonly associated with decreased NO bioavailability, which is due to impaired NO production by the endothelium and/or increased inactivation of NO by reactive oxygen species.

Cytochrome P450 2C9

The human body is designed with redundancy - when a function fails, then another function will support or take over.

In this study an inhibition of nitric oxide synthase (NOS) occurs and nitric oxide production is compromised, then a CYP-dependent vasodilator mechanism is been observed :

Cytochrome P450 2C9 plays an important role in the regulation of exercise-induced skeletal muscle blood flow and oxygen uptake in humans

(So if vasodilation is somehow impaired in ME/CFS patient, I hypothesize that the use of Cytochrome P450 2C9 (CYP 2C9) could be a useful redundancy???)

But “too much vasodilation” can be damaging, if it is after lack of oxygen in the tissue – like reperfusion injury in myocardial infarction (heart attack).

Wikipedia about reperfusion injury:
  • Reperfusion injury is the tissue damage caused when blood supply returns to the tissue after a period of ischemia or lack of oxygen. The absence of oxygen and nutrients from blood during the ischemic period creates a condition in which the restoration of circulation results in inflammation and oxidative damage through the induction of oxidative stress rather than restoration of normal function.

This article, Fundamentals of Reperfusion Injury for the Clinical Cardiologist, informs “Decreasing reperfusion injury via modulation of nitric oxide bioavailability is an active area of research.“

You could get the thought that the other redundancy system might also be a target of modulation. And this is in fact the case:

Inhibition of cardiac cytochrome P450: a new approach to cardiac ischaemia and reperfusion damage:

“Inhibition of CYP2C9 is a promising approach for the treatment of myocardial infarction, and should be further developed.”

CYP2C9 is drug-metabolizing cytochrome, and the inhibition in this study was done be giving the antibiotic chloramphenicol.

There are different genetic types of CYP2C9, and people with certain types of CYP2C9 is poor drug metabolizers. This article Cytochrome P450 2C9-CYP2C9 gives the information that, the haplotypes CYP2C9*2 and CYP2C9*3 have decreased metabolism for some drugs.

But what happens in the endothelial cells in people with CYP2C9*2 and CYP2C9*3 ?

From this article, CYP2C9*2 and CYP2C9*3 Alleles Confer a Lower Risk for Myocardial Infarction, we get the information:

  • Both the CYP2C9*2 and theCYP2C9*3 allele lead to decreased enzyme activity.
  • Endothelial cells synthesize and release endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF), which causes hyperpolarization of underlying vascular smooth muscle cells via activation of Ca2+-activated K+ channels.
  • Decreased concentrations of CYP2C attenuate EDHF-mediated vascular response in porcine coronary artery endothelial cells.
  • The researchers hypothesized that reduced CYP2C9 activity attributable to genetic alterations may modulate vascular function and influence the risk of vascular disease.
  • But, in the present study, a protective effect was observed. This was surprising because one would have expected carriers of CYP2C9 mutant alleles to exhibit reduced CYP2C9 metabolic capacity, leading to decreased endothelial EDHF synthesis and an increased risk for Myocardial Infarction. However, CYP enzymes also contribute to oxidative stress through the formation of oxygen radicals in the vasculature.

Endothelial dysfunction in ME/CFS - and cytochrome CYP2C9

Let us take this knowledge a little further in a hypothesis.

If ME/CFS patients have endothelial dysfunction and reduced decreased NO bioavailability, - do they need to borrow a little redundancy from a ”strong” CYP2C9?

But what if ME/CFS patients have decreased CYP2C9 enzyme activity?

Both the CYP2C9*2 and theCYP2C9*3 allele lead to decreased enzyme activity.

ME/CFS patients is known to have low tolerance for drugs, and some patients also have the co-morbidity Mutiple Chemical Sensitivity (MCS). Do CYP2C9*2 and the CYP2C9*3 occur more frequently in ME/CFS/MCS?

This study, Xenobiotic Sensor- and Metabolism-Related Gene Variants in Environmental Sensitivity-Related Illnesses: A Survey on the Italian Population, compared the frequency of gene polymorphisms of selected cytochrome P450 (CYP) metabolizing enzymes in the three cohorts of 156 diagnosed MCS, 94 suspected MCS, and 80 FM/FCS patients:
  • The researchers found significantly higher frequency of polymorphisms CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2D6*4 and CYP2D6*41 in patients compared with controls. 
  • Moreover, the compound heterozygosity for CYP2C9*2 and *3 variants was useful to discriminate between either MCS or FM/CFS versus suspected MCS.

…we need more research in this area!

And I need more pieces to the puzzle...

If ME/CFS patients have endothelial dysfunction and reduced decreased NO bioavailability,  Why do patients not have hypertension?

And if  NO bioavailability and if  EDHF endothelium-dependent relaxation both are compromised in ME/CFS patients - do they get hypertension?

Most ME/CFS patients I know have normotension or hypotension. And where do POTS fit in? Is it the blood-regulation there has gone wrong, and not the "tension"?

Can someone help me to an answer?

Wikipedia on EDHF and hypertension: In mice lacking both eNOS and COX-1, EDHF-mediated response appeared to compensate the absence of endothelial NO in females but not in males. In female mice, the deletion of eNOS and COX-1 did not affect mean arterial blood pressure, while males become hypertensive. In accordance with this study, EDHF has been suggested to be more important in female arteries to confer endothelium-dependent dilatation, while NO played a predominant role in arteries from males.

Is the answer in the caveolae?


Is the answer an auoimmune reaction against the caveolae?

Autoimmunoreactive IgGs against cardiac lipid raft-associated proteins in patients with postural orthostatic tachycardia syndrome










fredag den 6. december 2013

ME/CFS – forskellige holdninger til diagnosticering og behandling

I Norge forsætter afprøvning af Rituximab til behandling af patienter med Myalgic encephalomyelitis (ME). Ligesom man forsøger at afdække den immunologiske og muligvis autoimmune sygdomsmekanisme, der invaliderer patienterne. Det er et storstilet projekt til over 20 millioner kroner, der sættes i gang:

B-lymphocyte depletion with Rituximab induction and maintenance in ME/CFS. A multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled study

ME kaldes også for Chronic Fatige Syndrome (CFS), og i Danmark er det blevet oversat til kronisk træthedssyndrom. Imidlertid er betegnelsen ”funktionel lidelse” i stedet ved at vinde indpas. Og behandling er kognitiv terapi. Men er ME, CFS, kronisk træthedssyndrom og funktionel lidelse det samme? Og kan lidelsen behandles både med en medicin som Rituximab, der fjerner B cellerne fra blodet og med kognitiv terapi? Og hvordan diagnosticerer man sygdommen?

Forskere, patientforeninger og patienter er ikke enige om diagnosekriterier og behandling af sygdommen. Hvad der det der foregår?

Jeg vil i det følgende prøve at gøre rede for situationen - set fra mit hjørne.


Diagnosekriterier og diskussionen om hvilke kriterier er de rette

Diagnosekoden er: WHOs diagnosekode ICD-10 G93.3. Postviral fatigue syndrome, Benign myalgic encephalomyelitis

Der har været og er megen diskussion om rette diagnostiske kriterier til ME/CFS. Wikipedia giver et overblik: Clinical descriptions of chronic fatigue syndrome

Fukuda kriterierne 1994: The Chronic Fatigue Syndrome: A Comprehensive Approach to Its Definition and Study

De canadiske kriterier 2003: Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: Clinical Working Case Definition, Diagnostic and Treatment Protocols

NICE guidelines 2007: National Institute of Health and Clinical Excellence, NICE clinical guideline 53

En oversigts artikel over NICE kriterier: Diagnosis and management of chronic fatigue syndrome or myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy): summary of NICE guidance

De internationale konsensuskriterier 2011: Myalgic encephalomyelitis: International Consensus Criteria

En god artikel, der sammenligner diagnosekriterierne og sætter dem op i overskuelige tabeller er denne: The role of clinical guidelines for chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis in research settings


Hvilke diagnosekriterier benyttes i Danmark?

Der er ikke enighed mellem myndigheder, forskere og patienter om anvendelse af diagnosekriterier i hverken Danmark eller udland.

Der er heller ikke enighed om brugen af betegnelserne Myalgic encephalomyelitis, Chronic Fatigue Syndrome eller kronisk træthedssyndrom. Og somme tider kommer begrebet kronisk træthed også ind i forvirringen.

Hertil kommer begreberne funktionelle lidelser og Bodily Distress Syndrome, som også omfatter G93.3 ME. Af denne artikel: ”Fink P, Rosendal M., Dam M, Schröder A. Ny fælles diagnose for funktionelle sygdomme. Ugeskr Laeger 2010 14;172(24):1835-38” fremgår det, at der sættes lighedstegn mellem G93.3 ME og betegnelsen kronisk træthedssyndrom, og at diagnosen foreslås omklassificeret.

Så spørgsmålet er om det er samme lidelse med mange navne, eller om det er flere tilstande, der blandes sammen?

Ser man på benyttede diagnosekriterier i Danmark, finder man dette:

Århus Universitetshospital, Infektionsmedicinsk afdeling Q. har en diagnosevejledning, der er baseret på Fukuda: 1.18.1 Kronisk træthedssyndrom, version 1

Neurolog Finn Somnier fra Statens Serum Institut henviser til NICE guidelines: Diagnosing chronic fatigue syndrome (CFS)

Ved forespørgsler til folketinget om ME/CFS henvises der til Sundhedsstyrelsen, som henviser til NICE guidelines generelt: Sundheds- og Forebyggelsesudvalget 2011-12 SUU Alm.del endeligt svar på spørgsmål 183

Dansk Selskab for Almen Medicin har følgende vejledning om funktionelle lidelser, hvoraf der fremgår forskningsbaserede diagnosekriterier: Funktionelle lidelser


Hvilke diagnosekriterier benyttes i Norge?

Det norske helsedirektorat har nedenstående vejledning. På side 22 står der: ”Selv om vi ikke vet om det ene diagnosesettet er bedre enn et annet, har vi valgt å beskrive og anbefale noen diagnosesett”: Pasienter med CFS/ME: Utredning diagnostikk, behandling, pleie og omsorg

Man kan også finde de internationale konsensus kriterier fra 2011 oversat til norsk på det norske helsedirektorats hjemmeside: Diagnosekriterier - Det foreligger flere ulike diagnostiske kriterier for CFS/ME. De ulike kriteriene benyttes til både forskning og diagnostikk

Olso Universitetssygehus har denne vejledning. Her er der taget udgangspunkt i de canadiske diagnosekriterier: Veileder i forbindelse med utredning på sykehus av pasienter der man mistenker Myalgisk encefalopati (ME)/ Kronisk utmattelsessyndrom (CFS)


Hvilke diagnosekriterier benyttes i USA?

Hvis man kigger bredt på artikler, der omhandler forskning i ME/CFS, er der igennem de sidste årtier benyttet flere forskellige diagnosekriterier, som grundlag for forskning. En meget stor andel af forskningen er baseret på Fukuda kriterierne.

Og det er også Fukuda 1994, som man finder på Centers for Disease Control and Prevention: CFS Case Definition

Imidlertid er der blevet skrevet et guideline, som er blevet anerkendt af National Guideline Clearinghouse. Og denne guideline anbefaler brugen af de canadiske kriterier 2003: Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis. A primer for clinical practitioners

På U.S. Department of Health and Human Services hjemmeside finder man Chronic Fatigue Syndrome Advisory Committee (CFSAC). Denne ekspertgruppe kommer med forskellige anbefalinger vedrørende ME/CFS. I deres sidste anbefaling Highest Recommendations from the Chronic Fatigue Syndrome Advisory Committee beder de om, at Primeren bliver stillet bredt til rådighed.

Department of Health and Human Services har andre planer. De vil få en arbejdsgruppe til at starte forfra og definere ME/CFS diagnosekriterier. Dette har fået en række ME/CFS forskere og fortalere til at skrive et brev til sundhedsmyndighederne An open letter to the Honorable Kathleen Sebelius, U.S. Sercretary og Health and Human Services og beder om, at de canadiske diagnosekriterier tages i anvendelse.


Hvorfor så megen diskussion om diagnosekriterier?

Rette diagnose er selve fundamentet for korrekt behandling af en patient, og grundlaget for at forskningen i ME/CFS bliver valid.

Kritikken der rettes mod Fukuda kriterierne er, at de er så bredt defineret, at der er risiko for, at der fejlagtigt kan medtages patienter med andre diagnoser.

Som det fremgår af det åbne brev til Health and Human Services, så er det obligatorisk, at ME/CFS patienter har post-exertional malaise (PEM) ifølge de canadiske kriterier. Dette er ikke obligatorisk i Fukuda kriterierne.

Kardinal-symptomet i ME/CFS er, at patienterne oplever en opblussen af deres sygdom efter motion/aktivitet, som overskrider deres individuelle tolerance grænse. Dette fænomen er yderst karakteristisk for sygdommen, og det er oven i købet meget let målbart. Det er derfor foreslået, at man anvender en 2 dages motionstest som diagnostisk værktøj. Dette fremgår af denne pressemeddelese: Has Workwell Foundation Identified a Diagnostic Biomarker for Chronic Fatigue Syndrome?

Den videnskabelige artikel er her: Discriminative Validity of Metabolic and Workload Measurements for Identifying People With Chronic Fatigue Syndrome

Et godt eksempel på, at forskning først bliver valid, når man er klar over forskellen på anvendelsen af diagnosekriterier fremgår af artiklen: Immune Abnormalities in Patients Meeting New Diagnostic Criteria for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. Her fremgår det tydeligt, at det er en anden immunologisk profil, der tegner sig, når man skelner mellem patienter diagnosticeret efter CDC 1994 (Fukuda) kriterier og de nye snævre ICC kriterier.

Denne artikel Contrasting Chronic Fatigue Syndrome versus Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome konkluderer ligeledes, at man får fat i en mindre og mere syg patientgruppe, når de canadiske kriterier anvendes i stedet for Fukuda kriterierne.


Er kognitiv terapi og gradueret motion rette behandling af ME/CFS patienter?

Diskussion om rette diagnosekriterier fører os videre til diskussionen om rette behandling.

ME/CFS patienters tolerance af motion/aktivitet, og gradueret træning som behandling er omdrejningspunkt for en vedvarende diskussion. Anbefaling af den graduerede motion kan bl.a. findes i den tidligere nævnte NICE guideline. Og rapport over den skade, som gradueret motion kan forvolde, er samlet her: Reporting of Harms Associated with Graded Exercise Therapy and Cognitive Behavioural Therapy in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome

Ligesom der for nylig er udgivet denne pressemeddelelse: INCORRECT GOVERNMENT INFORMATION COULD BE HURTING CHRONIC FATIGUE SYDROME PATIENTS

Motion hjælper på en meget lang række sygdomme, og hvis en patientgruppe udvalgt efter Fukuda kriterier fejlagtigt omfatter patienter andre diagnoser, vil forskning i gradueret træning på denne patientgruppe give misvisende forskningsresultater.

Enkelte læger tror sommetider, at ME/CFS patienter har ”motionsfobi” eller ikke er klar over, at det er forbundet med henfald af muskelmasse, øget risiko for blodpropper og andre sundhedsrisici ved længere tids sengeleje/inaktivitet. ME/CFS patienter er fuldt klar over dette. Og det er hos de fleste forbundet med stor sorg, at de har måttet opgive sportsaktiviteter og reducere almen aktivitet til et minimum. I ME/CFS patient-netværk et det en kendt ting, at patienterne prøver at holde sig fysisk i gang, så vidt det overhovedet er muligt for dem. Modstanden mod gradueret motion som behandling skyldes, at det er afprøvet af patienterne, og det ikke har hjulpet dem. Tværtimod.

Som det fremgår af denne spørgeskemaundersøgelse Patient Survey Results for FDA Drug Development Meeting for ME and CFS, så det er fænomenet “pacing”, der hjælper ME/CFS patienter. Pacing er beskrevet på side 21 i ME/CFS: A Primer for Clinical Practitioners

Med hensyn til kognitiv terapi til ME/CFS, så fremgår det af de tidligere omtalte NICE guidelines, side 190: “CBT or psychological approaches to CFS/ME do not imply that symptoms are psychological, ‘made up’ or in the patient’s head. CBT is used as part of the overall management for many conditions, including cardiac rehabilitation, diabetes and chronic pain.”

Der er bred enighed i patient-netværk om, at psykologisk hjælp til at leve med svær sygdom, er et virkeligt godt redskab. Desværre møder ME/CFS patienter sommetider den opfattelse, at kognitiv terapi skal ændre deres fejlagtige tanker om, at de er syge. Og at ”terapi er kurativ”.

ME/CFS er en alvorlig sygdom, og der findes ikke en behandling mod den. Derfor har de amerikanske myndigheder U. S. Food and Drug Administration (FDA) iværksat et initiativ ”Patient Focused Drug Development”, der skal hjælpe med at skaffe behandling til patienterne: FDA Workshop on Drug Development for Chronic Fatigue Syndrome (CFS) and Myalgic Encephalomyelitis (ME)

En behandling som har skabt håb for de mange alvorlig syge ME/CFS patienter er Rituximab.


Håbet om at bliver rask og få sit liv tilbage – er Rituximab en behandlingsmulighed?

Det vakte megen opsigt, da de norske kræftforskere Olav Mella og Øystein Fluge i 2011 publicerede en artikel om, at kræftmidlet Rituximab havde hjulpet 2 ud af 3 ME/CFS patienter: Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study

De norske TV2 nyheder bragte følgende indslag (youtube):

ME - research by Mella and Fluge - Part1

ME - research by Mella and Fluge - Part 2

Idet Rituximab fjerner B cellerne fra blodet har medicinen også en effekt på autoimmune sygdomme. Der blev nedsat en international arbejdsgruppe, der forsøger at afklare om ME/CFS er en autoimmun sygdom. Clinical Autoimmunity Working Group

Olav Mella og Øystein Fluge har modtaget midler til at iværksætte en større afprøvning af Rituximab. Den norske ME syge læge Maria Gjerpe, som selv blev rask af Rituximab behandling, gjorde en stor indsats for at hjælpe med at samle penge ind til det videre studie. På sin blog beskriver hun om planerne for det videre ME Rituximab behandlings studie: Rituximab – update fra Haukeland

Det skal understreges, at Rituximab er en medicin, der kan give alvorlige bivirkninger. Og det er også set, at enkelte ME/CFS patienter ikke tåler medicinen. Tysklands meget kendte ME patient, den tidligere fodboldspiller Olaf Bodden kunne ikke tåle medicinen (tysk youtube):

Olaf Bodden: Eine prominente Stimme im Kampf gegen ME / CFS

Der er nødvendigt at samle mere viden om ME/CFS og behandling med Rituximab. Den viden kommer ikke af sig selv. Det er vigtigt at flere lande samarbejder omkring disse kliniske afprøvninger. Senest er UK også ved at iværksætte et Rituximab behandlingsforsøg: UK Rituximab Trial


Hvorfor gør patientforeninger indsigelser mod betegnelsen funktionelle lidelser og mod behandlingen?

Ovenstående afsnit fører os frem til forståelsen af, hvorfor ME/CFS patienter er imod betegnelsen funktionelle lidelser/bodily distress syndrome og mod behandlingen kognitiv terapi/gradueret motion.

Af denne artikel One single diagnosis, bodily distress syndrome, succeeded to capture 10 diagnostic categories of functional somatic syndromes and somatoform disorders fremgår det, at der indgår 54 CFS patienter i diagnosekonveterings-undersøgelsen. Det er ikke lykkedes for patientgruppen at finde mere fyldestgørende dokumentation for at anvende denne forskningsbaserede diagnose.

Hvordan skal en så bred diagnose som funktionelle lidelser kunne anvendes, når der skal udvælges patienter til klinisk afprøvning af medicin som Rituximab, Ampligen (rintatolimod) og lignende typer medicin? Når flere ME/CFS forskere verden over lægger vægt på, at post-exertional malaise er kardinalsymptomet og snævre ME/CFS kriterier skal anvendes, skaber det utryghed, at danske psykiatere gør diagnosekriterierne så brede, at de kan rumme omkring 300.000 danskere.

ME/CFS patienter er syge i forskellig grad, desværre ender mange med at miste erhvervsevnen. Sundhedssystemet fremstiller det som om der eksisterer et behandlingstilbud til ME/CFS patienter i form af kognitiv terapi.

Hverken indenlandske eller udenlandske patientnetværk er bekendt med ME/CFS patienter, som er blevet helbredt af kognitiv terapi og gradueret træning. Der er derimod kendskab til flere patienter som har fået forværret deres tilstand af genoptræningsforsøg.

ME/CFS patienter er imod aktiviteterne omkring funktionelle lidelser og kognitiv terapi/gradueret træning, fordi de faglige og økonomiske ressourcer i stedet kunne anvendes målrettet til at støtte op om det internationale arbejde for at afdække sygdomsmekanismen og finde en behandling til ME/CFS.


Links med indsigelser mod betegnelsen funktionelle lidelser

Et detaljeret indblik i hvad de enkelte patientforeninger har af indsigelser til funktionelle lidelser, fremgår af høringssvarene: DSAMs vejledning om funktionelle lidelser - høringssvar

Patienternes frustration over situationen har medført en stribe af henvendelser til politikerne. Her er et lille udpluk af dokumenter fra Folketingets hjemmeside:

2012-13 Alm. del Bilag 306 Henvendelse af 17/5-13 fra Hanne Holst Rasmussen vedr. Forskningsklinikken for Funktionelle Lidelsers rubricering af fysiske lidelser som psykiatriske lidelser

2012-13 Alm. del Svar 651 SUU alm. del - svar på spm. 651 om kommantar til henvendelse af 17/5-13 fra Hanne Holst Rasmussen vedr. Forskningsklinikken for Funktionelle Lidelsers rubricering af fysiske lidelser som psykiatriske lidelser, fra ministeren for sundhed og forebyggelse

2012-13 Alm. del Svar 994 SUU alm. del - svar på spm. 994 om at den forskning, der foregår på Forskningsklinikken for Funktionelle Lidelser, ikke kommer patienterne til skade, fra ministeren for sundhed og forebyggelse

2012-13 Alm. del Svar 995 SUU alm. del - svar på spm. 995 om, hvordan forskningen kan foregå på hovedfunktionsniveau, når Forskningsklinikken samarbejder med og underviser læger og andet personale indenfor mange forskellige specialer på landsplan (udfra TERM-modellen), fra ministeren for sundhed og forebyggelse

2012-13 Alm. del Svar 996 SUU alm. del - svar på spm. 996 om, hvordan Forskningsklinikken for Funktionelle Lidelsers forskning i så vid udstrækning kan implementeres i praksis over hele landet m.v., fra ministeren for sundhed og forebyggelse

2012-13 Alm. del Svar 997 SUU alm. del - svar på spm. 997 om at Forskningsklinikken f.eks. ikke ser ud til at have held med at øge erhvervsevnen synderligt hos dem, der får diagnosen funktionelle lidelser, fra ministeren for sundhed og forebyggelse

2013-14 Alm. del Bilag 125 Henvendelse af 12/11-13 fra Gruppen 'Menneskesynet bag term-modellen og lægekonsulenternes arbejde' vedr. funktionelle lidelser


Hvordan kommer vi videre herfra ?

Dialog.

En mulighed kunne være, at der blev etableret en arbejdsgruppe bestående af læger/forskere med forskellige indgangsvinkler til sygdommene kaldet funktionelle lidelser, repræsentanter fra  patientforeninger og evt. regionerne/sundhedsstyrelsen. Dagsorden for gruppen skal være at etablere en god dialog, hvor parterne lytter til hinanden og sætter sig ind i problematikken.

Arbejdsgruppen skal have til opgave sammen at kigge på eksisterende viden om diagnosticering og behandling af sygdommene. Den nyeste forskning skal også gennemgås i fællesskab. Ud fra dette skal det sikres, at patientgrupperne får en behandling, der i videst muligt omfang bringer dem tilbage til et godt helbred.

International Consensus Primer for Medical Practitioners har samlet viden fra megen forskellig forskning, som kunne inspirere til at afprøve behandlingsformer for ME/CFS patienter under kontrollerede kliniske forhold.

Det kunne ligeledes være en opgave for arbejdsgruppen, at der lægges en plan for at tage avancerede teknologier (fx Omics, QTL) i brug for at karakterisere patientgrupperne og afdække sygdomsmekanismer. Danmark råder over mange dygtige forskere, og det kunne være spændende om disse lagde sig forrest i feltet med henblik på at finde biomarkører og behandlingsmetoder til sygdommene.

Med hensyn til ME/CFS kunne man invitere de norske forskere til Danmark, så de kan fortælle mere detaljeret om deres utrolige opdagelser, og der kunne udveksles viden med danske forskere.

National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases ved Griffith University i Australien er meget langt fremme med forskning i ME/CFS. De har lige afholdt The 2nd international symposium for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic encephalomyelitis. Det kunne være en oplagt mulighed for et par danske forskere at tage på studietur til Griffith og hente inspiration til dansk forskning.

Mht til diagnoseværktøjer, så er der intet til hinder for i en periode at benytte flere diagnose-værktøjer samtidig, og herved høste mere viden om overlap og forskelle i sygdomskarakteristika. 

Kognitiv terapi og mindfulness meditation er fremragende værktøjer, og den udenlandske immunologiske forskning viser gode resultater. Hvorfor ikke forene det bedste fra begge verdener?


List of ME/CFS articles

I have listed some of the latest ME/CFS articles that I find interesting:

Epitopes of Microbial and Human Heat Shock Protein 60 and Their Recognition in Myalgic Encephalomyelitis


Immune Abnormalities in Patients Meeting New Diagnostic Criteria for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis


Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis show remarkable levels of similarity in phenomenology and neuroimmune characteristics


Comorbidity of postural orthostatic tachycardia syndrome and chronic fatigue syndrome in an Australian cohort


A multidisciplinary approach to study a couple of monozygotic twins discordant for the chronic fatigue syndrome: a focus on potential salivary biomarkers


The Emerging Role of Autoimmunity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome(ME/cfs)


In myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, increased autoimmune activity against5-HT is associated with immuno- inflammatory pathways and bacterial translocation


Analysis of Neutrophil Function in Severe and Moderately Affected Chronic Fatigue Syndrome Subjects


T Cell Dysregulation in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis


Assessment of Natural Killer Cell Receptors and Activity in Severe and Moderate Chronic Fatigue Syndrome


The role of Dendritic Cells and Monocytes in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis


Characterising eye movement dysfunction in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome



Cerebral vascular control is associated with skeletal muscle pH in chronic fatigue syndromepatients both at rest and during dynamic stimulation


Chronic fatigue syndrome with history of severe infection combined altered blood oxidant status, and reduced potassium efflux and muscle excitability at exercise


Differing leukocyte gene expression profiles associated with fatigue in patients with prostate cancer versus chronic fatigue syndrome


Patient Survey Results for FDA Drug Development Meeting for ME and CFS, April 25-26, 2013



søndag den 10. november 2013

POTS, ME/CFS, HPV vaccine bivirkninger og autoimmunitet

Forkortelser:
Myalgic encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome = ME/CFS
Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome = POTS
Orthostatic Intolerance = OI

ME/CFS, POTS og HPV vaccine bivirkninger har det til fælles, at alle tre tilstande er mistænkt for at have autoimmune mekanismer involveret.

ME/CFS og POTS er to tilstande som meget ofte optræder sammen. Et studie viste at 27% af undersøgte ME/CFS patienter havde POTS.[1] Et andet studie viste, at 64 % af en gruppe POTS patienter også opfyldte kriterierne for ME/CFS. [2] OI som kan være del af en autonom dysfunktion (ligesom POST) er i et studie vist at forekomme hos 95% af ME/CFS patienterne. [3]

Der er fremsat en hypotese om, at ME/CFS kan være en autoimmun sygdom, idet medicinen Rituximab (der bl.a. anvendes til autoimmune tilstande) har vist god effekt på ME/CFS patienter. [4] Andre iagttagelser tyder også på en autoimmun ætiologi i ME/CFS. [5], [6] , [7] , [8] , [9] , [10] , [11] , [12] , [13], [14]

Der er ligeledes fremsat hypotese om, at POTS kan være autoimmunt udløst og forskellige studier viser, at hos en del af POTS patienter kan der påvises auto antistoffer i blodet. [15] , [16] , [17] , [18] ,[19] , [20] ,[21]

POTS og OI findes som komorbiditeter ved mange autoimmune sygdomme, bl. a. ved sclerose, [22] , [23] , [24], [25] , [26] lupus [27] og sjögren syndrom. [28]

POTS har vist sig efter HPV vaccination [29] , [30] , og Sundhedsstyrelsen oplyser også om POTS tilfælde i Danmark på deres hjemmeside om HPV bivirkninger. [31]

Der er også fremsat udsagn om udvikling af ME/CFS efter HPV vaccination [33]. Ligesom andre autoimmune tilstande er mistænkt for at være følge af HPV vaccination [34] , [35] , [36] , [37] , [38] , [39]

ME/CFS, POTS og tilstande udløst af HPV vaccine kan således muligvis være forårsaget af autoimmune mekanismer. Overlap og afgrænsninger mellem ME/CFS, POTS og tilstande udløst af HPV vaccine bør undersøges grundigt og systematisk. Ligesom ætiologi for disse tilstande skal kortlægges med henblik på at etablere egnede behandlingsmetoder.

Den 7. november 2013 var der åbent samråd med Ministeren for Sundhed og Forebyggelse vedrørende HPV vaccination.

Her blev der stillet forslag om at etablere en enhed for samlet at kigge på de 129 kvinder, der har fået alvorlige bivirkninger efter HPV vaccination. Jeg vil gerne bifalde denne gode idé.

Det centrale sygdomselement i ME/CFS, POTS og HPV vaccine bivirkninger synes at samle sig om immunologiske forstyrrelser og autonom dysfunktion. Hvorfor ikke benytte lejligheden til at etablere en forskningsenhed i Danmark med henblik på at forstå samspillet mellem immunsystemet og det autonome nervesystem. En faglig stærk arbejdsgruppe, der systematisk undersøger de 129 unge kvinder vil være en god start.

Viden om behandling af tilstande med dysfunktion i immunsystemet og det autonome nervesystem samt udvikling af biomarkører til at diagnosticere og overvåge sygdommene ville være fremragende know-how for Danmark. Ligesom der vil være god økonomi i at forhindre, at over 100 unge kvinder ender på førtidspension.

Det er kendt viden, at vacciner (ikke bare HPV vaccinen) kan udløse autoimmune tilstande. Vaccinationer er en god opfindelse, som redder mange menneskeliv. Men det er nødvendigt, at forskningen finder frem til, hvilke personer der har en potentiel risiko for at udvikle alvorlige bivirkninger og hvorfor. Og samtidig skal der gøres det yderste for at hjælpe de mennesker, som har udviklet alvorlige bivirkninger efter vaccination.

Spørgsmålet er ikke OM, der skal etableres en speciel enhed til at adressere disse problemstillinger, men HVOR HURTIGT kan den etableres. Har samfundet råd til at lade være?

Referencer:

[1] Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognized condition in chronic fatigue syndrome.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18805903

[2] Neurohumoral and haemodynamic profile in postural tachycardia and chronic fatigue syndromes
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21906029

[3] Impaired cardiac function due to small heart and orthostatic intolerance in patients with myalgic encephalomyelitis
http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/34/suppl_1/P5066.short

[4] Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0026358

[5] Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis and Parallels with Autoimmune Disorders
http://www.intechopen.com/books/genes-and-autoimmunity-intracellular-signaling-and-microbiome-contribution/chronic-fatigue-syndrome-myalgic-encephalomyelitis-and-parallels-with-autoimmune-disorders

[6] The Emerging Role of Autoimmunity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome(ME/cfs)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24068616

[7] In myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, increased autoimmune activity against 5-HT is associated with immuno-inflammatory pathways and bacterial translocation
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23664637 

[8] A narrative review on the similarities and dissimilarities between myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) and sickness behavior
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23497361

[9] A neuro-immune model of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic fatigue syndrome
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22718491

[10] The common immunogenic etiology of chronic fatigue syndrome: from infections to vaccines via adjuvants to the ASIA syndrome
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22054760

[11] Autoantibodies, polymorphisms in the serotonin pathway, and human leukocyte antigen class II alleles in chronic fatigue syndrome: are they associated with age at onset and specific symptoms?
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19758204 

[12] Reduction of [(11)C](+)3-MPB Binding in Brain of Chronic Fatigue Syndrome with Serum Autoantibody against Muscarinic Cholinergic Receptor
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23240035

[13] Autoantibodies against muscarinic cholinergic receptor in chronic fatigue syndrome
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12851722

[14] Novel pathomechanisms in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: Do purinergic signalling perturbations and gliosis play a role?
http://www.iacfsme.org/Portals/0/pdf/Brenu-Pathomechanisms-Spring2010-7-30.pdf

[15] Postural orthostatic tachycardia syndrome: the Mayo clinic experience
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17352367 

[16] Autoimmunoreactive IgGs from patients with postural orthostatic tachycardia syndrome
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23002038

[17] Autoimmunoreactive IgGs against cardiac lipid raft-associated proteins in patients with postural orthostatic tachycardia syndrome
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23562385

[18] Autoantibody activation of beta-adrenergic and muscarinic receptors contributes to an "autoimmune" orthostatic hypotension
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22130180

[19] Agonistic autoantibodies as vasodilators in orthostatic hypotension: a new mechanism
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22215709

[20] Drug-like actions of autoantibodies against receptors of the autonomous nervous system and their impact on human heart function
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1476-5381.2012.01828.x/pdf

[21] Autonomic dysfunction presenting as orthostatic intolerance in patients suffering from mitochondrial cytopathy
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20960537

[22] Assessment of prevalence and pathological response to orthostatic provocation in patients with multiple sclerosis
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23127354

[23] Autonomic dysfunction in multiple sclerosis presenting with postural orthostatic tachycardia
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23160808

[24] Postural orthostatic tachycardia syndrome associated with multiple sclerosis
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23246200

[25] Autonomic dysfunction presenting as postural orthostatic tachycardia syndrome in patients with multiple sclerosis
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20309394

[26] Postural orthostatic tachycardia syndrome in a patient with relapsing-remitting optic-spinal multiple sclerosis: A case report and discussion of possible mechanism
http://www.neurology-asia.org/articles/neuroasia-2012-17(2)-155.pdf

[27] Neurally mediated hypotension in systemic lupus erythematosus patients with fibromyalgia
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14983104 

[28] Autonomic nervous symptoms in primary Sjogren's syndrome
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18411214

[29] Postural tachycardia syndrome after vaccination with Gardasil
http://drblitshteyn.com/articles/Gardasil_and_POTS.pdf 

[30] Postural tachycardia syndrome following human papillomavirus vaccination

[31]Sundhedsstyrelsens oplysning om HPV bivirkninger
http://www.sst.dk/Nyhedscenter/Nyheder/2013/BivirkningerVedHPVvaccine.aspx

[32] Udgår, da link ikke længere findes.

[33] Læge Stig Gerdes til folketinget
http://www.ft.dk/samling/20131/almdel/SUU/bilag/41/1291966/index.htm?/samling/20131/almdel/SUU/bilag/41/1291966/index.htm

[34] Demyelinating disease and polyvalent human papilloma virus vaccination
http://jnnp.bmj.com/content/82/11/1296.extract

[35] Neuromyelitis optica following human papillomavirus vaccination
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22722628

[36] Vasculitis following HPV immunization
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22879461

[37] A 16-Year-Old Girl With Bilateral Visual Loss and Left Hemiparesis Following an Immunization Against Human Papilloma Virus
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20189933

[38] Death after Quadrivalent Human Papillomavirus (HPV) Vaccination: Causal or Coincidental?